Vuong Sophie
Synthèse totale d'un inhibiteur de phosphatases, TMC-69-6H
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Section CNU :
Résumé
Français
Synthèse totale d'un inhibiteur de phosphatases, TMC-69-6H
Un nouvel antibiotique antitumoral, TMC-69 isolé d'un champignon Chrysosporium sp. TC 1068, et son analogue hexahydrogéné plus stable, TMC-69-6H ont montré des activités cytotoxiques in vitro. TMC-69-6H présente également une activité antitumorale intéressante in vivo et représente une nouvelle classe d'inhibiteurs de phosphatases telles que les Cdc25, PTP1B ou VHR. Compte tenu du fort potentiel biologique de TMC-69-6H, une nouvelle stratégie de synthèse énantiosélective de TMC-69-6H a été entreprise. Les étapes clés de cette synthèse sont une crotylation ou aldolisation stéréosélective suivie par une métathèse ènyne et croisée en domino. Les avantages de cette stratégie sont le contrôle des différents centres asymétriques de TMC-69-6H et l'accès rapide à un large panel d'analogues. En parallèle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un analogue simplifié de type pyrimidique de TMC-69-6H. Ce composé a montré une faible cytotoxicité non sélective. Enfin, une étude de métathèse ènyne a permis de préparer des dérivés de type 3-vinyl-2,5-dihydrofurane pouvant être utilisés pour préparer des analogues de TMC-69-6H ou comme donneurs de glycosides.
Mots-clés libres : Activité antitumorale, Inhibiteur de phosphatases, Crotylation et aldolisation stéréosélective, Métathèses ènyne et croisée, Analogues.
- Phosphatases -- Inhibiteurs
- Aldolisation
- Métathèse (chimie)
- Biomolécules -- Analogues
English
Total synthesis of a phosphatase inhibitor TMC-69-6H
A new antitumoral antibiotic, TMC-69 isolated from a mitosporic fungus Chrysosporium sp. TC 1068, and its more stable hexahydro derivative, TMC-69-6H showed cytotoxic activities in vitro against various tumor cell lines. TMC-69-6H was found to have in vivo antitumor activity and inhibitor activities against Cdc25, PTP1B and VHR phosphatases. Taking into account the potent biological activities, we now report a new flexible strategy for the enantioselective synthesis of TMC-69-6H. Key steps involve a stereoselective crotylation or aldolisation followed by a ring-closing enyne and cross metathesis in domino. This strategy allows controlling the different asymmetric centers of TMC-69-6H and the access to a wide range of analogs. In parallel, the synthesis of a pyrimidine-like analog of TMC-69-6H was realized. This new compound showed a weak cytotoxicity. Finally, a study of the ring-closing enyne metathesis reaction leads to the formation of 3-vinyl-2,5-dihydrofurane derivatives which could be used to prepare analogs of TMC-69-6H or as glycosyl donors.
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- UFR, institut ou école :
- UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)
- Laboratoire :
- Syn.réac.sub - Laboratoire de synthèse et réactivité des substances naturelles
- Domaine de recherche :
- Chimie organique, minérale et industrielle
- Directeur(s) de thèse :
- Christophe Len, Brigitte Renoux
- Date de soutenance :
- 12 décembre 2008
- Président du jury :
- Jacques Lebreton
- Rapporteurs :
- Jean Suffert, Catherine Guillou
- Membres du jury :
- Christophe Len, Brigitte Renoux
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