Metayer Benoît
Activation acide ou superacide : synthèse de nouveaux composés azotés fluorés et polycycliques
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Résumé
Français
Activation acide ou superacide : synthèse de nouveaux composés azotés fluorés et polycycliques
Le fluor est devenu un élément incontournable en chimie médicinale. Les propriétés physico-chimiques induites par l'incorporation de cet atome dans les composés organiques en font un outil efficace dans la conception de mimes de fonctions chimiques. Les difficultés pour accéder aux composés azotés fluorés permettent d'envisager l'utilisation des milieux superacides et acides fluorants comme alternative de synthèse. Dans la première partie, la réactivité de N-allyl-N-arylbenzènesulfonamides en milieu superacide HF / SbF5 a été étudiée. La non observation de la cyclisation de type Friedel-Craft intramoléculaire initialement envisagée pour ces composés a été expliquée grâce à une étude mécanistique utilisant la RMN basse température in situ. En modifiant les conditions opératoires, la synthèse de N-arylbenzènesulfonamides α-fluorés a pu être développée. Les structures obtenues ont été testées pour l'inhibition des anhydrases carboniques. Dans la seconde partie, une nouvelle réaction d'hydrofluoration d'ynamides dans le milieu HF / pyridine a été développée. Cette stratégie a permis d'obtenir régio- et stéréosélectivement des (E)-α-fluoroènamides originaux. Par analogie avec les fluoroalcènes décrits en tant que mimes d'amides, les α-fluoroènamides sont potentiellement des isostères de la fonction urée. Le biomimétisme de ces structures est discuté grâce aux résultats d'études structurales réalisées par modélisation moléculaire. La réactivité surprenante de structures ortho-substituées en milieu superacide a permis le développement d'une réaction de polycyclisation intramoléculaire d'ynamides, cette nouvelle méthode permettant d'accéder en une étape à des polycycles azotés à haute valeur ajoutée.
Mots-clés libres : Fluor, composés azotés fluorés, superacide, activation superélectrophile bioisostères d’urées, polycyclisation.
- Fluor
- Azote -- Composés organiques
- Superacides
- Urée
- Cyclisation (chimie)
English
Acid or superacid activation: synthesis of new fluorinated and polycyclic nitogenous compounds
During the last decades, fluorine became an essential element in medicinal chemistry. The original physical and chemical properties induced by the incorporation of this atom in organic compounds led to the development of fluorinated compounds as bioisosters in medicinal chemistry. Difficulties to access to fluorinated nitrogen containing compounds by "classical methods" led to the use of superacid as an alternative for their synthesis. In the first part of this work, the reactivity of unsaturated N-arylbenzenesulfonamides in superacidic media HF / SbF5 was studied. Intramolecular cyclisation of Friedel-Craft type expected for these compounds was studied and explored through a mechanistic study based on in situ low temperature NMR experiments. By modifying the operating conditions, the synthesis of α-fluorinated N-arylbenzenesulfonamide compounds was developed. The synthetized structures were then tested for carbonic anhydrase inhibition. In a second part, a new hydrofluorination reaction of ynamides was developed, using fluorhydric acid / pyridine media. This strategy allowed to access regio- and stereoselectively to original (E)-α-fluoroenamides. By analogy with the described fluoroalkenes as peptid bond isosters, α-fluoroenamides could potentially be considered as urea bioisosters. The bioisosterism of these structures was discussed and evaluated by using molecular modelling. The surprising reactivity of ortho-substitued structures in superacid media allowed the development of an intramolecular polycyclisation reaction, offering a one step route to complex nitrogen containing molecular polycyclic motif.
Keywords : Fluorine, fluoride nitrogenous compounds, superacid, superélectrophilic activation, urea bioisosters, polycyclization.
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- UFR, institut ou école :
- UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)
- Laboratoire :
- Institut de chimie des milieux et matériaux de Poitiers - IC2MP
- Domaine de recherche :
- Chimie organique, minérale, industrielle
- Directeur(s) de thèse :
- Sébastien Thibaudeau, Agnès Martin-Mingot
- Date de soutenance :
- 07 novembre 2014
- Président du jury :
- Gwilherm Evano
- Rapporteurs :
- Thierry Lequeux, Fabienne Grellepois
- Membres du jury :
- Sébastien Thibaudeau, Agnès Martin-Mingot, Yannick Pouilloux
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