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Maassarani Mahmoud El

Identification de gènes cibles d'ErbB380kDa et caractérisation de leur implication au cours de la progression du cancer de la prostate

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Index

École doctorale :

  • Bio-santé - Biologie-santé

UFR ou institut :

  • UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)

Secteur de recherche :

  • Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Section CNU :

  • Biochimie, biologie moléculaire

Résumé

  • Français
  • English
 

Français

Identification de gènes cibles d'ErbB380kDa et caractérisation de leur implication au cours de la progression du cancer de la prostate

Pour croître et proliférer, les cellules cancéreuses de la prostate activent des voies de signalisation dépendantes des androgènes. L'intervention thérapeutique en première ligne du cancer de la prostate (CaP) s'appuie donc d’abord sur le blocage de l'axe androgènes-récepteur aux androgènes (RA) mais rapidement, les patients développent des tumeurs résistantes (CRPC, Castration Resistant Prostate Cancer). Les récepteurs à activité tyrosine kinase de la famille ErbB semblent jouer un rôle dans cette résistance, en particulier le récepteur ErbB3. En effet, l'inactivation des voies en aval d'ErbB1 et ErbB2, en association avec les anti-androgéniques n'empêche pas la progression vers l'hormono-indépendance, et une accumulation nucléaire d'ErbB3 est observée dans les CRPC en même temps que la voie PI3K-Akt est réactivée. Dans ce contexte, nous avons validé l'expression d'une isoforme nucléaire ErbB380kDa chez les patients et dans des lignées hormono-sensible (LNCaP) et hormono-résistante (PC3). Par ChIP-on-chip, nous avons isolé 353 promoteurs cibles communs aux deux lignées, 245 spécifiques à la lignée LNCaP et 925 à la lignée PC3, et montré qu'ErbB380kDa est un co-régulateur transcriptionnel des gènes étudiés, parmi lesquels GATA2. L'analyse in silico de ces promoteurs révèle des sites de liaison pour les facteurs de transcription GATA2 et MZF1 au niveau des régions liant ErbB380kDa. Un complexe nucléaire GATA2-MZF1-ErbB380kDa est retrouvé dans les cellules LNCaP et PC3. Des travaux récents montrent que GATA2 s'associe au RA pour réguler l'expression de gènes et qu'il pourrait être participer à la dissémination métastatique dans le CaP. Nos résultats suggèrent qu'ErbB380kDa pourrait jouer un rôle régulateur, en amont de GATA2, dans les processus de résistance et l'apparition de métastases. Cette isoforme nucléaire insensible aux traitements actuels apparaît donc comme une cible privilégiée pour le ciblage thérapeutique.

Mots-clés libres : ErbB3 nucléaire, ChIP-on-chip, prostate, régulateur transcriptionnel, progression tumorale.

    Rameau (langage normalisé) :
  • Immunoprécipitation de la chromatine
  • Transcription génétique
  • Prostate -- Cancer

English

Identification of ErbB380kDa target genes and characterization of their involvement in prostate cancer progression

Prostate cancer (PCa) is dependent on androgens and functional androgen-receptor (AR) for growth and proliferation. Androgen-directed therapy is used at the first stages of the disease but cancer cells frequently become resistant (CRPC) by inappropriate reactivation of AR activity. As ErbB receptors are expressed in PCa cells, therapies aiming at inactivate the pathways downstream have been tested in advanced prostate cancers alongside hormone-based therapy. Still, a significant proportion of CRPC treated by ErbB1/2 inhibitors resist to treatment. ErbB3 could be responsible for this failure through both its unexpected nuclear localization and the reactivation of the PI3K-Akt pathway in those advanced tumors. We have described a nuclear ErbB380kDa isoform, expressed in hormone-sensitive (LNCaP) and hormone-resistant (PC3) PCa cell lines that accumulates in the nucleus of tumor cells during cancer progression. ChIP-on-chip experiments led us to characterize 353 target promoters binding ErbB380kDa in both cell lines; 245 promoters specific to LNCaP and 925 specific to PC3 cells, among which the promoter of GATA2. We show that ErbB380kDa functions as a transcriptional co-regulator for the studied genes, potentially through its interaction with transcription factors. In silico analysis revealed binding sites for GATA2 and MZF1 transcription factors on the target promoters, and a complex GATA2-MZF1-ErbB380kDa has been found in LNCaP and PC3 cells. Recent publications have reported a role for GATA2 in the regulation of RA responsive-genes and in metastatic spreading. We propose that ErbB380kDa could act, upstream of GATA2, to induce resistance mechanisms and facilitate cancer progression. Thus, ErbB380kDa emerges as a putative target for the development of new therapies in prostate cancer.

Keywords : Nuclear ErbB3, ChIP-on-chip, prostate, transcription regulator, tumor progression.

Notice

Diplôme :
Doctorat d'Université
Établissement de soutenance :
Université de Poitiers
UFR, institut ou école :
UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)
Laboratoire :
Institut de physiologie et biologie cellulaires - IPBC (Poitiers)
Domaine de recherche :
Aspects moléculaire et cellulaire de la biologie
Directeur(s) de thèse :
Paule Séité
Date de soutenance :
28 août 2014
Président du jury :
Jean-Marc Muller
Rapporteurs :
Edith Bonnelye, Maxime Lehmann
Membres du jury :
Paule Séité, Gérard Benoit

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