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Étude de systèmes moléculaires programmés pour le ciblage thérapeutique d'agents anticancéreux

Malgré les efforts extrêmement importants réalisés pour la recherche de nouveaux agents anticancéreux, les traitements par chimiothérapie ne permettent toujours pas de traiter efficacement un grand nombre de tumeurs. En effet, les molécules utilisées cliniquement ne sont généralement pas sélectives des tissus cancéreux et la destruction des tissus sains qu'elles engendrent provoque de lourds effets secondaires. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques plus sélectives représente donc un intérêt majeur en chimie médicinale. Dans ce cadre, nous avons développé plusieurs vecteurs non toxiques conçus pour reconnaître des spécificités liées à la malignité puis libérer de manière contrôlée des agents cytotoxiques exclusivement au niveau de la tumeur. Dans le cadre de cette thèse, le concept de vecteur glucuronylé a été adapté à la MMAE et à la cyclopamine. Ces vecteurs pourront être sélectivement activé par la B-glucuronidase présente en concentration importante dans les zones nécrotiques de nombreuses tumeurs solides et ainsi libérer ces agents anticancéreux au niveau des tissus cancéreux. Des études préliminaires visant à évaluer l'efficacité de ces composés in-vitro et in-vivo ont montré la validité de cette approche. Dans un deuxième temps, un vecteur glucuronylé de la doxorubicine pouvant se lier à l'albumine plasmatique a été conçu. Une étude réalisée chez la souris a montré que ce composé possède une efficacité thérapeutique similaire à celle de la doxorubicine et ne provoque pas les effets secondaires constatés lors du traitement avec la drogue seule. La troisième partie est consacrée au développement du premier vecteur activable par la B-galactosidase ut

Mots-clés libres : Vectorisation, chimiothérapie, PMT, glycosidases, espaceurs auto-immolables, rotaxanes enzymo-sensibles.

Rameau (langage normalisé) :
• Cancer -- Chimiothérapie
  
• Composés organiques -- Synthèse
  
• Doxorubicine
  
• Paclitaxel