Fernandes Anthony
Synthetic molecular nanodevices for selective peptide-based therapy
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Ecole doctorale :
UFR ou institut :
Secteur de recherche :
Section CNU :
Résumé
Français
Vers de nouveaux nanosystèmes pour la vectorisation de peptides anticancéreux
Malgré les nombreux progrès réalisés en chimiothérapie anticancéreuses ces dernières décennies, les méthodes conventionnelles de traitement demeurent encore problématiques. En effet, le manque de sélectivité des traitements entraîne très souvent d'importants effets secondaires, empêchant par là même l'utilisation d'une quantité suffisante de drogue nécessaire à éradiquer les cellules tumorales. Afin de contourner ce problème plusieurs systèmes de ciblages thérapeutiques sont actuellement en cours d'évaluation et ont déjà fourni des résultats encourageants in vivo. Bien que certains peptides semblent attirer une particulière attention du fait de leur diversité structurale et de leur haute spécificité, leur utilisation thérapeutique reste précaire. En effet, ces molécules sont très rapidement dégradées in vivo et incapables, pour la plupart, de traverser les membranes cellulaires. De nombreuses alternatives ont été étudiées afin d'améliorer leur bio-disponibilité et leur stabilité métabolique. Dans ce cadre, la dérivatisation de peptide sous forme de rotaxane (molécule " entrelacée " comprenant un ou plusieurs macrocycles piégé autour d'un axe munis de groupements terminaux encombrants) semble être une solution plus qu'intéressante. Le macrocycle permet en effet de modifier de façon très favorable les propriétés physico-chimiques du peptide (solubilité, pénétration à travers les membranes) ainsi que de le protéger totalement contre toute attaque extérieure (peptidases...) ! Le concept que nous développons actuellement vise à associer la stratégie de ciblage thérapeutique développée à Poitiers par le Prof. Gesson, au système d'assemblage supramoléculaire...
Mots-clés libres : Chimiothérapie, Rotaxanes, Peptides.
- Chimiothérapie
- Rotaxanes
- Peptides
English
Synthetic molecular nanodevices for selective peptide-based therapy
During the last decades peptides have received considerable attention due to their promising therapeutic potential. Peptides, whose diversity ans selectivity is largely used control cellular processes, however suffer from serious inconvenient. Thereby the main drawbacks associated with peptide drugs are their poor membrane permeability and rapid biological degradation. In the aim of developing new strategies to enhance peptide potential we presented here the use of rotaxanes configured to protect and selectively deliver bioactive peptides. Our rotaxane prodrugs are devised to be activated by specific enzymes which are associated with tumour cells. First of all we tried to synthesise the first prototype rotaxanes from the classical prodrug design. Thus we constructed a prodrug thread presenting the essential requirements for rotaxane assembly. After several attemps we successfully prepared the first rotaxane-based peptide prodrugs. Preliminary enzymatic results demonstrated that the model peptide entrapped within the rotaxane architecture is efficiently released following activation by the enzyme. In a second part, we applied the concept to the biologically active peptide Met-enkephalin. Accordingly we prepared the Me-enkephalin rotaxane prodrug along with its non-interlocked derivative to study and compare their performances. No difference could be observed concerning their enzymatic activation, the peptide being rapidly released after addition of β-galactosidase. We also investigated the stability of both compounds in human plasma. In these conditions, the peptide and the prodrug proved to be highly unstable while the rotaxane prodrug showed almost no degradation...
Keywords : Chemotherapy, Rotaxanes, Peptides.
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- Établissement de co-tutelle :
- University of Edinburgh (GB)
- UFR, institut ou école :
- UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)
- Laboratoire :
- Synthèse et réactivité des substances naturelles - SRSN (Poitiers)
- Domaine de recherche :
- Chimie organique, minérale, industrielle
- Directeur(s) de thèse :
- David Alan Leigh, Jean-Pierre Gesson
- Date de soutenance :
- 23 avril 2009
- Président du jury :
- David-K. Smith
- Rapporteurs :
- Hon Wah Lam
- Membres du jury :
- Jean-Pierre Gesson, Sébastien Papot, Vincent Aucagne
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