Lorin Charlotte
Altérations architecturales et fonctionnelles des éléments du couplage excitation-contraction des cardiomyocytes murins déficients en dystrophine
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Résumé
Français
Altérations architecturales et fonctionnelles des éléments du couplage excitation-contraction des cardiomyocytes murins déficients en dystrophine
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une myopathie génétique récessive qui se caractérise par l'absence d'une protéine sous membranaire, la dystrophine. Elle se traduit par la dégénérescence progressive des muscles squelettiques et cardiaques. Particulièrement, le myocarde développe une cardiomyopathie caractérisée par une dilatation des ventricules et une réduction du volume d'éjection systolique qui conduisent à une mort prématurée des patients en moyenne à 25 ans. Actuellement, peu de données existent sur les causes menant à cette pathologie. Toutefois, de nombreux travaux sur la DMD suggèrent que l'absence de dystrophine, comme dans les fibres musculaires squelettiques, contribue à fragiliser l'intégrité membranaire et provoque une dérégulation de canaux ioniques menant à une surcharge calcique intracellulaire dans les cardiomyocytes. Ce travail fut entrepris pour dresser un bilan des dommages structuraux et fonctionnels des cardiomyocytes ventriculaires issus de souris mdx, modèles d'étude de la DMD. Des expériences, réalisées au moyen de la microscopie de conductance ionique à balayage (SICM), montrent une altération du sarcolemme se traduisant par une perte locale de l'organisation en crêtes et en sillons. De plus, une réduction et une modification du réseau de tubules-T accompagnent ces dommages membranaires. D'un point de vue fonctionnel, en combinant le SICM avec la microscopie confocale, les activités calciques au repos et suite à des stimulations dépolarisantes ont été enregistrées et analysées. Les résultats ont révélé une occurrence doublée des phénomènes de libérations calciques spontanées, et un ralentissement du mécanisme...
- Coeur -- Exploration fonctionnelle
- Cellules cardiaques -- Physiopathologie
- Dystrophie musculaire progressive -- Cytopathologie
- Calcium
- Coeur -- Muscles -- Contraction
English
Architectural anf functional alterations of excitation-contraction coupling elements in dystrophin-deficient cardiomyocytes
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a sex-linked recessive progressive disease characterized by the loss of the sub-membrane protein dystrophin. This fatal disease leads to degeneration of skeletal and cardiac muscles. 90% of DMD patients present a dilated cardiomyopathy (DCM) characterized by ventricular dilation and progressive decline in cardiac contractility that lead to patients mortality around 25 years old. Several researches suggest that dystrophin-deficient cells show membrane instability and, in the heart, calcium dysregulation leading to cardiac arrhythmias. Actually, it remains unclear whether these disruptions in dystrophic hearts are a result of wounded membranes caused by dystrophin deficiency or/and calcium transporters alterations. We described membrane structural damages and disorganisations, from the surface to the depth, of cardiomyocytes from the mdx mouse model of DMD. Experiments have been performed with Scanning Ion Conductance Microscopy (SICM) to characterize the loss of integrity of cardiomyocytes surface in dystrophin deficiency. Furthermore, functional approach revealed modifications of sparks which displayed doubled frequency at rest and an excitation-induced calcium release involved in Excitation-Contraction (EC) coupling slower in mdx cardiomyocytes. Thus, our experimental data show that ryanodine receptors, with drastic changes in functional properties, are involved in these dysregulations in dystrophin-deficient cardiomyocytes.We cannot assert that the loss of dystrophin is entirely responsible for structural and functional disruptions. However, we propose that, in the heart, dystrophin would play a "staking" role involved...
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Etablissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- Ecole doctorale :
- Bio-santé - Biologie-santé
- UFR, institut ou école :
- UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)
- Laboratoire :
- Institut de physiologie et biologie cellulaires - IPBC
- Domaine de recherche :
- Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
- Directeur(s) de thèse :
- Christian Cognard, Stéphane Sebille
- Date de soutenance :
- 02 décembre 2011
- Président du jury :
- Jean-François Faivre
- Rapporteurs :
- Sylvain Richard, Jean-Pierre Pennec
- Membres du jury :
- Christian Cognard, Stéphane Sebille, Ernst Niggli, Julia Gorelik
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