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L’addiction aux drogues est une maladie comportementale récidivante caractérisée par une recherche et une prise compulsive de drogues, une perte de contrôle sur la prise malgré les conséquences négatives et l’émergence d'un état émotionnel négatif lors de l’absence de la drogue. L’addiction implique des neuroadaptations cérébrales persistantes. Des études récentes montrent que le cholestérol joue un rôle crucial dans le fonctionnement cérébral en participant à divers processus cellulaires et, en particulier, au contrôle de la neurotransmission. L’objectif de ce travail de thèse consistait à étudier l’implication potentielle du métabolisme du cholestérol dans l’addiction et en particulier si ce métabolisme était affecté par les drogues d’abus. Dans ce travail, nous avons étudié l’expression de gènes codant des protéines impliquées dans le métabolisme du cholestérol cérébral après une consommation volontaire chronique d’alcool par des rats et après des injections aigues ou chroniques de cocaïne. Nous avons analysé l’expression de ces gènes dans des structures cérébrales impliquées dans l’addiction, notamment le cortex préfrontal, le noyau accumbens, l’amygdale et l’hippocampe. Nous avons trouvé que l’exposition à l’alcool et à la cocaïne modifient l’expression des protéines impliquées dans la synthèse, le transport et la dégradation du cholestérol de façon spécifique de la drogue, du traitement (aigu/chronique) et de la région cérébrale étudiée. Dans une deuxième partie de la thèse, nous avons utilisé une approche virale permettant de surexprimer la CYP46A1, l’enzyme de dégradation du cholestérol cérébral dans le cortex préfrontal afin d’évaluer l’impact de cette surexpression sur la recherche de cocaïne dans un modèle de rechute. La surexpression de la CYP46A1dans cette structure n’a eu aucun impact sur la recherche de cocaïne. Des études futures seront nécessaires pour déterminer si l’altération de l’expression de cette enzyme dans d’autres structures, comme par exemple le noyau accumbens, pourrait avoir des effets bénéfiques sur la rechute. L’ensemble de ces travaux montrent que l’exposition aux drogues d’abus modulerait le métabolisme cérébral du cholestérol dans certaines structures cérébrales. Ce projet de thèse ouvre de nouvelles perspectives quant au rôle du métabolisme du cholestérol cérébral dans l’addiction, et il pourrait en résulter de nouvelles thérapeutiques dans le traitement de cette maladie psychiatrique coûteuse.

L'addiction est une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des comportements répétitifs et compulsifs plus ou moins nuisibles pour la santé. L'une des caractéristiques fondamentales à prendre en considération est la rechute, c'est-à-dire la reprise de la consommation de drogue, pouvant survenir après des années d'abstinence. Etudier les déterminants favorisant l'abstinence et diminuant la rechute est indispensable non seulement pour mieux comprendre la toxicomanie mais aussi pour développer des modalités thérapeutiques centrées sur la prévention à long terme. Dans cette optique, l'objectif principal de ma thèse a été l'étude de l'influence de l'environnement enrichi (EE) sur la rechute à la cocaïne. L'EE consiste à fournir aux animaux de laboratoire une stimulation des fonctions sensorielles, cognitives et motrices. Ainsi, l'EE est considéré comme un modèle animal pour étudier les conséquences des conditions de vie positives sur les maladies du cerveau. Par l'utilisation de différents modèles animaux d'addiction à la cocaïne, nous avons mis en évidence que l'EE possède des propriétés curatives, une fois les comportements relatifs à l'addiction installés. Nous avons démontré que l'EE est capable d'éliminer les conséquences comportementales induites par des injections répétées de drogue chez la souris par l'utilisation du modèle animal de sensibilisation comportementale. Nous avons mis en évidence le rôle curatif de l'EE sur la rechute à la cocaïne et sur le comportement de recherche de drogue en général par l'utilisation du modèle animal de préférence conditionnée (PPC). Nous avons ensuite confirmé ensuite le rôle curatif de l'EE chez le rat...

L’addiction aux drogues est considérée comme un trouble psychiatrique chronique caractérisé par une recherche et une prise compulsive de drogue et par un fort taux de récidive. Mes travaux de thèse s’organisent en 2 axes. Dans le premier axe, nous avons développé une nouvelle procédure comportementale pour étudier le comportement compulsif vis-à-vis de la nourriture qui prenne en considération le niveau de résistance individuel (article1). Pour la suite, avec cette procédure, nous avons réalisé une investigation comportementale sur l’influence d’un régime riche en graisse et en sucre sur le développement d’une addiction à la nourriture. En effet, l’une des questions encore non résolues est de savoir si les effets observés suite à une exposition à un régime palatable persistent ou disparaissent après un certain temps. De plus, nous avons cherché à savoir si le sexe de l’animal ou l’âge d’exposition pouvait être des facteurs de vulnérabilité. Les résultats obtenus montrent que l’exposition chronique à de nourriture riche en sucre et en graisse n’a pas d’effet persistant sur la motivation et la résistance à la punition des animaux et que ni le sexe ni l’âge n’avaient d’influence majeure sur la compulsivité à consommer une récompense sucrée (article 2). Dans le second axe, nous avons étudié si le métabolisme du cholestérol cérébral pouvait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir la rechute et traiter l’addiction. Dans ce but, nous avons modulé le métabolisme cérébral du cholestérol grâce à des vecteur viraux au sein de structures impliquées dans l'addiction et étudier les effets bénéfiques potentiels sur les comportements d’addiction (article 3). Ainsi, après des sessions d’auto-administration de cocaïne, nous avons surexprimé la cholestérol hydroxylase (gène CYP46A1), l’enzyme de dégradation du cholestérol principalement trouvée dans le cerveau et étudié les effets de cette modulation sur la rechute. Les résultats ont montré que la surexpression de CYP46A1 dans le striatum dorsal (Dst), pendant la période d’abstinence, a réduit la recherche de drogue chez des rats addicts. La surexpression de CYP46A1 dans le cortex cingulaire antérieur et le noyau accumbens n’a pas eu d’effet. Des investigations supplémentaires ont montré que la surexpression de CYP46A1 dans le DSt ne modifie pas le comportement de recherche d’une récompense naturelle ou dans d’autres comportements pendant la phase de consommation de la drogue, à savoir la résistance à la punition et la motivation. Pour cela, le virus a été injecté avant la première exposition à la drogue. Ces observations indiquent que le métabolisme du cholestérol joue un rôle dans l’addiction et que la manipulation de cette voie métabolique pendant une période d’abstinence, spécifiquement dans le DSt, pourrait avoir des effets bénéfiques pour prévenir la rechute. Ces résultats montrent que le métabolisme du cholestérol, spécifiquement dans le DSt, représente une potentielle nouvelle cible thérapeutique pour prévenir la rechute et traiter l’addiction.

Ce travail porte sur deux projets ayant pour fil conducteur la transmission dopaminergique. Ces projets portent sur deux maladies psychiatriques associées, d'une manière ou d'une autre, à une hyperdopaminergie : la dépendance aux drogues et la schizophrénie. La dépendance aux drogues constitue le projet principal de ma thèse et la schizophrénie est un projet en collaboration avec l'université Américaine de Beyrouth. Dans un premier temps, nous avons étudié chez la souris l'influence d'un environnement qui mime les conditions positives comme l'environnement enrichi durant les premiers stades de vie, sur la vulnérabilité aux drogues comme la cocaïne et l'héroïne ayant des mécanismes d'actions différentes. Nous nous sommes focalisés sur le système dopaminergique mésolimbique qui projette vers le striatum ventral et qui est considéré comme un maillon central de circuit de récompense. Nos résultats montrent que les conditions environnementales positives peuvent protéger contre les effets renforçants de la cocaïne et de l'héroïne. La protection contre les effets de la cocaïne semble être médiée par une réduction de la réactivité des neurones du striatum au niveau post synaptique. Nous avons trouvé aussi une dissociation entre les effets activants et récompensants de l'héroïne reflétant que les effets récompensants de l'héroïne sont, en partie, indépendants du système dopaminergique mésolimbique. Ces études montrent que l'environnement enrichi diminue la vulnérabilité à développer l'addiction aux drogues. Ensuite, nous avons étudié l'influence de l'environnement enrichi sur les effets stimulants et récompensants de la cocaïne après l'installation de la dépendance ainsi que sur la rechute à la cocaïne. Nous avons participé à une étude montrant que les influences de l'environnement enrichi ne sont pas restreintes à son rôle protecteur contre les effets des drogues. L'environnement enrichi est aussi capable d'éliminer les conséquences comportementales et neurochimiques des injections répétées des drogues et empêcher le phénomène de rechute. De ce fait, l'environnement enrichi possède aussi un rôle curatif de l'addiction aux drogues. Concernant le deuxième axe de l'étude, nous avons étudié par hybridation in situ l'expression des gènes des récepteurs dopaminergiques D1 et D2, de la sous unités NR1 et NR2A des récepteurs NMDA glutamatergiques et des neuropeptides (substance P, enképhaline, dynorphine) dans un modèle animal de la schizophrénie. Ce modèle s'agit des rats ayant une lésion néonatale de l'hippocampe ventrale et montrant après la puberté des changements comportementaux associés à une augmentation de l'activité dopaminergique dans le striatum et un dysfonctionnement du cortex préfrontal, consistants avec la schizophrénie. Nous avons montré que l'émergence de ces comportements après la puberté est associée à une diminution de l'expression du récepteur D2 et des neuropeptides (enképhaline et substance P) dans le striatum, et une augmentation de l'expression de NR1 dans le cortex. Ces changements semblent être des mécanismes compensatoires à l'augmentation de l'activité dopaminergique dans le striatum et à l'hypofonctionnement des récepteurs NMDA dans le cortex, qui n'apparaissent, similairement à la schizophrénie, qu'après la puberté.

L'étude de l'impact des facteurs environnementaux sur les effets à long-terme des psychostimulants a montré que des facteurs négatifs, comme le stress, augmentent le risque de développer une addiction, alors que des facteurs positifs, comme l'exposition à des conditions stimulantes, le réduisent. Une partie de cette thèse a consisté à rechercher les mécanismes neurobiologiques et cellulaires qui sous-tendent cette influence environnementale. Ainsi, l'exposition d'animaux à un environnement enrichi (EE), qui procure des conditions stimulantes, diminue leur niveau d'anxiété, un effet qui serait en partie lié à la régulation de gènes appartenant au système cannabinoïde endogène (SCE) dans des régions impliquées dans la réactivité au stress (article 1). Par ailleurs, nos travaux ont mis en évidence des limites de l'exposition à l'EE : quand celle-ci est interrompue, ses effets bénéfiques sont perdus et la vulnérabilité à la cocaïne est même augmentée. Ceci s'expliquerait par l'apparition d'un état émotionnel négatif, associé à une activation du facteur CREB dans l'amygdale étendue, une région carrefour entre la récompense et le stress (article 2). Nous nous sommes aussi intéressés à la toxicité de la méthamphétamine et à sa modulation par le SCE, pour lequel des propriétés neuroprotectives avaient déjà été suggérées. Ainsi, une stimulation pharmacologique du SCE permet de prévenir la neurotoxicité dopaminergique induite par la méthamphétamine (article 3). Nos résultats soulignent la complexité d'utilisation des manipulations environnementales et mettent en lumière les capacités protectives du SCE contre la dépendance et la neurotoxicité engendrées par les psychostimulants.

L'addiction aux drogues est une pathologie psychiatrique chronique qui représente un problème de santé publique majeur. Malgré des avancées importantes permettant de mieux comprendre les modifications cérébrales induites par les drogues d'abus, les thérapies restent encore limitées. Ainsi, l'étude des processus cérébraux qui sous-tendent les risques de rechute à long terme semble être centrale à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une partie de cette thèse vise à déterminer les modifications cérébrales induites à long terme lors du sevrage, suite à une prise chronique de cocaïne. Notre première étude a révélé une réduction de la densité vasculaire cérébrale lors du sevrage précoce, exclusivement localisée dans le cortex cingulaire. Dans la seconde étude, nous avons mis en évidence des modifications du métabolisme cérébral et étudié leur évolution lors du sevrage. Après un mois de sevrage, période où l'on trouve le phénomène d'incubation du « craving », nous avons mis en évidence une réduction du métabolisme cortical et striatal alors que l'amygdale se voit hyperactivée témoignant d'une dérégulation des fonctions cérébrales. Enfin, nous avons caractérisé le mécanisme sous-jacent à l'effet « anti-craving » de l'environnement enrichi (EE). Nous avons émis l'hypothèse que l'EE agirait comme une récompense alternative pour diminuer la recherche de cocaïne, ainsi nous avons testé les effets de l'exposition au sucrose et à l'exercice physique sur le comportement de recherche de drogue. Nous avons montré que l'accès à une récompense alternative pendant le sevrage ne permet pas de réduire la recherche de cocaïne suggérant que l’EE n'agit pas exclusivement comme une récompense alternative.

L’addiction aux drogues est une pathologie psychiatrique chronique qui se caractérise par une prise et une recherche compulsive de drogue malgré des conséquences négatives. Ces dernières années il a été établi que les processus cognitifs (impulsivité, flexibilité comportementale, mémoire de travail, …) jouent un rôle majeur dans cette pathologie. En effet, d’un côté la présence de déficits cognitifs semble être un facteur favorisant le développement et la mise en place de l’addiction, et de l’autre la consommation répétée de drogue induirait des déficits cognitifs. L’objectif de ce travail de thèse a consisté en l’étude des interactions bidirectionnelles existantes entre l’addiction et les processus cognitifs. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à la mise en place d’une nouvelle procédure d’étude de l’impulsivité de choix chez le rat permettant d’améliorer les procédures de Delay Discounting déjà existantes. Notre procédure peut représenter un nouvel outil permettant de faciliter la compréhension des processus neurobiologiques sous-jacents à la prise de décision et les conséquences de la prise de drogue sur celle-ci. La seconde partie de ce travail a consisté en l’étude des effets d’un exercice cognitif sur le comportement d’auto-administration de cocaïne chez le rat. De façon surprenante, nous avons mis en évidence que la pratique d’un effort cognitif avant une session d’auto-administration de cocaïne augmente la consommation de drogue. Ainsi, il semblerait que chez le rat comme chez l’Homme, l’effort cognitif peut induire l’apparition d’une « fatigue mentale » ayant des effets néfastes sur l’addiction.