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Section 69 - Neurosciences

Les thèses se rapportant à la section CNU "Section 69 - Neurosciences"

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  • Etudes de la modulation respiratoire induite par les noyaux du Raphé médullaire chez le rat anesthésié et analyse électrophysiologique de cellules embryonnaires transplantées dans la substance noire dans un modèle murin de la maladie de Parkinson    - Besnard Stéphane  -  21 juillet 2008

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    La commande motrice de l'appareil respiratoire requiert une coordination précise des muscles des voies aériennes supérieures (VAS) et de la pompe thoracique. Une modulation différentielle de ces deux groupes de muscles respiratoires est observée dans le sommeil normal ou les apnées obstructives. Nous avons exploré dans ce cadre de façon sélective les noyaux du raphe médullaire (RM) par stimulation électrique haute-fréquence (HFS) ainsi que le système sérotoninergique par modulation centrale des récepteurs 5-HT1A chez le rat anesthésié. La modulation différentielle des VAS a été reproduite par les agonistes et antagonistes 5-HT1A et par HFS des noyaux du raphe pallidal (RPa) et partie ventrale du raphe Obscurus. L'étude CFos a précisé les cibles cérébrales respiratoires. Nos données supportent l'hypothèse de l'implication du RM et du système sérotoninergique dans la modulation respiratoire différentielle des VAS lors des phases de transitions veille-sommeil. Dans ce travail nous avons examiné la fonctionnalité des cellules embryonnaires du mésencéphale ventral transplantées dans la substance noire dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Deux mois après transplantation, la mesure in-vivo de l'activité électrophysiologique par méthode extracellulaire des cellules transplantées montrait la présence d'une activité électrique identique à celle de neurones normaux de la SNc suggérant la maturation et fonctionnalité de type dopaminergique-like des neurones greffés. Les modulations par stimulations striatales anti et orthodromiques de ces neurones transplantés ont suggéré également la restitution de la fonctionnalité de la boucle nigrostriée.

  • Mécanismes andogènes de contrôle des cellules souches du cerveau du mammifère nouveau-né et adulte    - Nicoleau Camille  -  27 novembre 2008

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    Dans le cerveau de mammifères adultes des cellules souches persistent au sein de la zone sous-ventriculaire (SVZ). Ces cellules prolifèrent et génèrent des neurones et des cellules gliales. Les cellules souches neurales contribuent au remplacement constitutif de neurones du bulbe olfactif et sont recrutées après lésion. Toutefois, le remplacement des neurones perdus est limité et les mécanismes sous-jacents restent à élucider. Notre objectif a été d'identifier des facteurs diffusibles endogènes capables d'influencer la prolifération, l'autorenouvellement, la différenciation et la mort des cellules souches neurales. Ces facteurs ont été recherchés au sein, d'une part, du cortex cérébral lésé et d'autre part, du foie, un organe ayant d'impressionnantes capacités de régénération. Nos résultats établissent que les facteurs libérés par le cortex suite à une lésion favorisent la prolifération des cellules de SVZ et la différenciation neuronale des précurseurs in vitro. Nous identifions le FGF-2 (Fibroblast Growth Factor) comme responsable des effets mitogènes du cortex cérébral lésé. Nous montrons aussi que les facteurs libérés par le tissu hépatique adulte augmentent la prolifération des cellules de la SVZ et orientent leur différenciation vers un phénotype glial radiaire. Notre étude identifie le HGF (Hepatocyte Growth Factor) comme responsable majeur de l'effet prolifératif. Nous montrons que le récepteur du HGF, c-Met, est exprimé par les cellules immatures et que l'administration de HGF in vitro ou in vivo augmente le nombre de cellules aux caractéristiques de souches dans la SVZ. De plus, nous démontrons que les cellules de SVZ libèrent du HGF qui agit de manière autocrine/paracrine sur les cellules souches neurales aussi bien in vitro que in vivo. L'identification des régulateurs endogènes des cellules souches neurales est une étape majeure dans la mise en place de stratégies thérapeutiques basées sur l'utilisation de ces cellules.

  • Potentiel thérapeutique du neuropeptide Y dans les maladies neurodégénératives    - Decressac Mickaël  -  02 juillet 2009

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    La recherche de thérapies visant à empêcher la perte des cellules nerveuses ou bien leur remplacement est un enjeu crucial à l'heure actuel dans le domaine des neurosciences. Durant ma thèse, je me suis posé la question de savoir si le neuropeptide Y (NPY) pourrait avoir un intérêt thérapeutique dans des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et Huntington. Récemment, le NPY a montré de nouvelles propriétés comme celle de pouvoir stimuler la prolifération des cellules souches neurales ainsi que de protéger les neurones contre la toxicité de certaines drogues ou dans certaines conditions pathologiques. De plus, les variations de l'expression de ce peptide observées dans différentes conditions pathologiques tendent à penser que celui-ci pourrait agir tel un facteur favorisant des processus de réparation endogène au sein du cerveau adulte. Nous avons ainsi démontré que l'administration intracérébrale de NPY stimule la neurogenèse au sein de la zone sous-ventriculaire et du gyrus denté de l'hippocampe. Ayant observé la migration de cellules nouvellement générées sous l'influence du NPY vers le striatum ainsi que leur différentiation en neurones matures striataux, nous nous sommes par la suite intéressé au potentiel intérêt thérapeutique du NPY chez un modèle animal transgénique de la maladie de Huntington, maladie caractérisée par la perte massive de neurones striataux. De plus, considérant les variations de l'expression de NPY chez les patients atteints de la maladie de Huntington ou de Parkinson, nous avons recherché une éventuelle corrélation entre les concentrations plasmatiques de NPY et le stade d'avancement de la maladie...

  • Stratégies environnementales et pharmacologiques du traitement de la rechute à la cocaïne : du comportement à la neurobiologie    - Chauvet Claudia  -  29 septembre 2011

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    L'addiction est une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des comportements répétitifs et compulsifs plus ou moins nuisibles pour la santé. L'une des caractéristiques fondamentales à prendre en considération est la rechute, c'est-à-dire la reprise de la consommation de drogue, pouvant survenir après des années d'abstinence. Etudier les déterminants favorisant l'abstinence et diminuant la rechute est indispensable non seulement pour mieux comprendre la toxicomanie mais aussi pour développer des modalités thérapeutiques centrées sur la prévention à long terme. Dans cette optique, l'objectif principal de ma thèse a été l'étude de l'influence de l'environnement enrichi (EE) sur la rechute à la cocaïne. L'EE consiste à fournir aux animaux de laboratoire une stimulation des fonctions sensorielles, cognitives et motrices. Ainsi, l'EE est considéré comme un modèle animal pour étudier les conséquences des conditions de vie positives sur les maladies du cerveau. Par l'utilisation de différents modèles animaux d'addiction à la cocaïne, nous avons mis en évidence que l'EE possède des propriétés curatives, une fois les comportements relatifs à l'addiction installés. Nous avons démontré que l'EE est capable d'éliminer les conséquences comportementales induites par des injections répétées de drogue chez la souris par l'utilisation du modèle animal de sensibilisation comportementale. Nous avons mis en évidence le rôle curatif de l'EE sur la rechute à la cocaïne et sur le comportement de recherche de drogue en général par l'utilisation du modèle animal de préférence conditionnée (PPC). Nous avons ensuite confirmé ensuite le rôle curatif de l'EE chez le rat...

  • Nouvelles stratégies pour prévenir les effets néfastes des psychostimulants : l'exposition à l'environnement enrichi et la stimulation du système cannabinoïde endogène    - Nader Joëlle  -  16 novembre 2012

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    L'étude de l'impact des facteurs environnementaux sur les effets à long-terme des psychostimulants a montré que des facteurs négatifs, comme le stress, augmentent le risque de développer une addiction, alors que des facteurs positifs, comme l'exposition à des conditions stimulantes, le réduisent. Une partie de cette thèse a consisté à rechercher les mécanismes neurobiologiques et cellulaires qui sous-tendent cette influence environnementale. Ainsi, l'exposition d'animaux à un environnement enrichi (EE), qui procure des conditions stimulantes, diminue leur niveau d'anxiété, un effet qui serait en partie lié à la régulation de gènes appartenant au système cannabinoïde endogène (SCE) dans des régions impliquées dans la réactivité au stress (article 1). Par ailleurs, nos travaux ont mis en évidence des limites de l'exposition à l'EE : quand celle-ci est interrompue, ses effets bénéfiques sont perdus et la vulnérabilité à la cocaïne est même augmentée. Ceci s'expliquerait par l'apparition d'un état émotionnel négatif, associé à une activation du facteur CREB dans l'amygdale étendue, une région carrefour entre la récompense et le stress (article 2). Nous nous sommes aussi intéressés à la toxicité de la méthamphétamine et à sa modulation par le SCE, pour lequel des propriétés neuroprotectives avaient déjà été suggérées. Ainsi, une stimulation pharmacologique du SCE permet de prévenir la neurotoxicité dopaminergique induite par la méthamphétamine (article 3). Nos résultats soulignent la complexité d'utilisation des manipulations environnementales et mettent en lumière les capacités protectives du SCE contre la dépendance et la neurotoxicité engendrées par les psychostimulants.

  • Évaluation du potentiel thérapeutique des stratégies de remplacement cellulaire dans un modèle de lésion corticale chez la souris : transplantation neuronale et mobilisation des cellules souches endogènes    - Péron Sophie  -  05 février 2013

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    Les lésions cérébrales induisent une mort neuronale associée à des déficits fonctionnels importants. Afin de pallier aux capacités limitées de régénération spontanée des neurones du système nerveux central adulte, nous avons évalué, dans un modèle de lésion par aspiration du cortex moteur chez la souris adulte, le potentiel de stratégies de remplacement cellulaire par la transplantation de neurones embryonnaires ou dérivés de cellules souches, et la mobilisation des cellules souches endogènes présentes dans la zone sous-ventriculaire (ZSV). L'efficacité des neurones greffés dépend de leur capacité à adopter un phénotype neuronal approprié et à établir des projections spécifiques vers l'hôte. Nous avons montré que les cellules embryonnaires transplantées immédiatement après la lésion dans le cortex moteur lésé se différencient en neurones matures corticaux et envoient des projections appropriées vers les cibles du cortex moteur. Nous avons montré qu'introduire un délai d'une semaine entre la lésion du cortex moteur et la transplantation augmente la vascularisation et la prolifération des cellules transplantées, ainsi que la densité des projections qu'elles développent. Par ailleurs, nous avons étudié la possibilité de générer des neurones corticaux à partir de cellules souches humaines comme source alternative de neurones à transplanter. Enfin, nous avons montré que la lésion du cortex moteur induit une augmentation de la prolifération cellulaire et de la neurogenèse dans la ZSV, et favorise la migration des neuroblastes de la ZSV vers le site de lésion.

  • Contrôle dopaminergique de la motricité au niveau cortical et striatal    - Vitrac Clément  -  24 septembre 2014

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    Le cortex moteur primaire et le striatum permettent la planification et la sélection de mouvements. La dopamine régule l'activité des neurones dans ces deux structures. La perte des neurones à dopamine projetant de la substance noire compacte vers le striatum est à l'origine de troubles moteurs observés dans la maladie de Parkinson. Nous avons caractérisé le contrôle par la dopamine des neurones du cortex moteur primaire chez la souris et avons démontré que les fibres dopaminergiques innervent préférentiellement la représentation des membres antérieurs dans les couches corticales profondes. Nous avons montré que la dopamine module localement l’activité électrophysiologique des neurones cortico-striataux via les récepteurs D2. Ces résultats montrent que la dopamine peut exercer un contrôle direct sur la motricité au niveau des neurones du cortex moteur primaire. Nous avons par la suite déterminé le potentiel des thérapies cellulaires dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Les approches actuelles privilégient la greffe ectopique de neurones à dopamine dans la région cible, le striatum. Nous avons choisi une approche alternative consistant à pratiquer la greffe au niveau de la région lésée, la substance noire compacte. Nous avons montré chez la souris que la lésion des neurones dopaminergiques altère les propriétés électrophysiologiques des neurones du striatum et que la greffe homotopique de neurones entraîne une meilleure récupération de ces caractéristiques électrophysiologiques que la greffe ectopique dans le striatum. Ces résultats ouvrent des perspectives d'étude des effets de la greffe homotopique sur l'activité des autres structures contrôlant la motricité.

  • Implication de la protéine S, une protéine vitamine K-dépendante, dans la phagocytose et les effets anti-tumoraux des cellules souches du cerveau    - Ginisty Aurélie  -  09 décembre 2014

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    Des cellules souches neurales (CSN) persistent dans le cerveau de mammifères adultes, y compris l'Homme. Les CSN participent à l'homéostasie tissulaire en générant de nouveaux neurones, permettant le remplacement de certains neurones morts. Cependant, la production de nouvelles cellules se fait en excès et plus de la moitié des cellules nouvellement générées meurent. Les cellules mortes ainsi que leurs débris doivent être éliminés par phagocytose. Dans une première partie de ma thèse, nous avons montré pour la première fois, que les CSN sont capables de phagocytose et que cette activité des CSN est régulée par la protéine S (ProS), une protéine vitamine-K dépendante, et son récepteur MerTK. Une rupture de l'homéostasie tissulaire conduit à des pathologies dont les cancers. Les interactions entre les CSN et des tumeurs cérébrales, les gliomes, sont duelles et étroites : des CSN dont la prolifération est dérégulée seraient à l'origine des tumeurs, mais, à l'inverse, les CSN saines peuvent migrer vers les gliomes et inhiber leur croissance. Dans une deuxième partie de ma thèse, nous avons confirmé l'effet anti-tumoral des CSN et nous avons établi que la ProS sécrétée par les gliomes attire les CSN vers la tumeur d'une part, et d'autre part, que les CSN diminuent la croissance tumorale par la sécrétion de leur ProS. Nous démontrons de plus, que ce processus s'accompagne d'une mort cellulaire des gliomes dont les débris sont phagocytés par les CSN. Mon travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans le maintien de l'homéostasie tissulaire par les CSN en conditions physiopathologiques.

  • Étude des modifications à long terme induites par la prise chronique de cocaïne : approches anatomique, métabolique et comportementale    - Nicolas Céline  -  18 décembre 2014

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    L'addiction aux drogues est une pathologie psychiatrique chronique qui représente un problème de santé publique majeur. Malgré des avancées importantes permettant de mieux comprendre les modifications cérébrales induites par les drogues d'abus, les thérapies restent encore limitées. Ainsi, l'étude des processus cérébraux qui sous-tendent les risques de rechute à long terme semble être centrale à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une partie de cette thèse vise à déterminer les modifications cérébrales induites à long terme lors du sevrage, suite à une prise chronique de cocaïne. Notre première étude a révélé une réduction de la densité vasculaire cérébrale lors du sevrage précoce, exclusivement localisée dans le cortex cingulaire. Dans la seconde étude, nous avons mis en évidence des modifications du métabolisme cérébral et étudié leur évolution lors du sevrage. Après un mois de sevrage, période où l'on trouve le phénomène d'incubation du « craving », nous avons mis en évidence une réduction du métabolisme cortical et striatal alors que l'amygdale se voit hyperactivée témoignant d'une dérégulation des fonctions cérébrales. Enfin, nous avons caractérisé le mécanisme sous-jacent à l'effet « anti-craving » de l'environnement enrichi (EE). Nous avons émis l'hypothèse que l'EE agirait comme une récompense alternative pour diminuer la recherche de cocaïne, ainsi nous avons testé les effets de l'exposition au sucrose et à l'exercice physique sur le comportement de recherche de drogue. Nous avons montré que l'accès à une récompense alternative pendant le sevrage ne permet pas de réduire la recherche de cocaïne suggérant que l’EE n'agit pas exclusivement comme une récompense alternative.

  • Développement et caractérisation d'un nouveau modèle expérimental de la maladie d'Alzheimer chez le rat non transgénique    - Maleysson Vincent  -  06 janvier 2016

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    La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par un déclin progressif des fonctions cognitives avec une détérioration de la mémoire, une atrophie cérébrale et deux lésions histologiques caractéristiques retrouvées lors d'examens post-mortem : les plaques extracellulaires de peptide β-amyloïde et les enchevêtrements intracellulaires de la protéine Tau anormalement phosphorylée. De nombreux modèles animaux de la MA ont été développés afin de comprendre et de tester différents traitements dirigés contre cette pathologie. Cependant, aucun modèle de rongeur non transgénique, développant à la fois les plaques amyloïdes et la pathologie neurofibrillaire, n'est disponible à ce jour. L'objectif de cette étude est de développer le premier modèle non transgénique, développant les deux lésions histologiques caractéristiques de la MA chez le rat. Le principe consiste à réaliser une injection concomitante et intrahippocampale d'un AAV (virus associé aux adénovirus) recombinant contenant le gène humain de la protéine Tau présentant la mutation P301L, et du peptide Aβ1-42 qui est le principal composant des plaques amyloïdes. Après plusieurs expériences, nous avons obtenu un modèle animal représentatif des stades précoces de la MA, c'est-à-dire avec des lésions focalisées dans l'une des premières structures du cerveau affectée par la MA : l'hippocampe. La présence des deux lésions histopathologiques caractéristiques de la maladie, accompagnée d'une astrocytose, a été observée par immunohistofluorescence. Une détérioration de la mémoire concernant plus particulièrement la mémoire de travail, ainsi que des anormalités de l'activité électrique cérébrale et notamment durant les phases de sommeil paradoxal, enregistrées par électroencéphalographie, ont également été mises en évidence.

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