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Section 66 - Physiologie

Les thèses se rapportant à la section CNU "Section 66 - Physiologie"

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28 ressources ont été trouvées. Voici les résultats 1 à 10
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  • Adressage et expression fonctionnelle des canaux sodiques cardiaques Nav1.5 : rôle majeur de la sous-unité régulatrice β1    - Mercier-François Aurélie  -  13 septembre 2013

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    Le syndrome de Brugada (BrS) est une cardiopathie héréditaire à transmission autosomique dominante, se manifestant par une anomalie de l'ECG et un risque accru de mort subite. Les mutations retrouvées dans la sous-unité α du canal sodique cardiaque Nav1.5 chez certains patients entraînent un défaut d'adressage membranaire de ces canaux. Ceux-ci restent alors séquestrés dans des compartiments intracellulaires. L'étude de ces mutants se réduisant souvent à l'utilisation de traitements correcteurs, les mécanismes de rétention impliqués restent encore méconnus. L'objectif de ce travail est d'étudier des mutants Nav1.5 présentant un défaut d'adressage en tenant compte non seulement de l'hétérozygotie des patients BrS mais également de la présence de la sous unité régulatrice β1 prédominante dans le cœur. Des études fonctionnelles et biochimiques mettent en évidence un effet dominant négatif exercé par les mutants R1432G, L325R et S910L sur la densité de courant INa sauvage (WT). Cet effet nécessite la présence de la sous-unité β1 et passe par l'altération de l'adressage membranaire des formes WT. Ceci est la conséquence d'une interaction physique entre des sous-unités α mutantes et WT. D'autre part, les mutants étudiés présentent un profil de maturation lié aux N-glycosylations qui différent de celui des canaux WT. Nos données suggèrent que ces canaux peuvent emprunter (i) la voie classique d'adressage dans leur forme mature (ii) la voie dite non conventionnelle lorsqu'ils sont partiellement glycosylés. En conclusion, ces travaux mettent en évidence le rôle de la sous-unité β1 ainsi que l'implication des N-glycosylations dans la modulation de l'adressage des canaux Nav1.5

  • Altérations architecturales et fonctionnelles des éléments du couplage excitation-contraction des cardiomyocytes murins déficients en dystrophine    - Lorin Charlotte  -  02 décembre 2011

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    La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une myopathie génétique récessive qui se caractérise par l'absence d'une protéine sous membranaire, la dystrophine. Elle se traduit par la dégénérescence progressive des muscles squelettiques et cardiaques. Particulièrement, le myocarde développe une cardiomyopathie caractérisée par une dilatation des ventricules et une réduction du volume d'éjection systolique qui conduisent à une mort prématurée des patients en moyenne à 25 ans. Actuellement, peu de données existent sur les causes menant à cette pathologie. Toutefois, de nombreux travaux sur la DMD suggèrent que l'absence de dystrophine, comme dans les fibres musculaires squelettiques, contribue à fragiliser l'intégrité membranaire et provoque une dérégulation de canaux ioniques menant à une surcharge calcique intracellulaire dans les cardiomyocytes. Ce travail fut entrepris pour dresser un bilan des dommages structuraux et fonctionnels des cardiomyocytes ventriculaires issus de souris mdx, modèles d'étude de la DMD. Des expériences, réalisées au moyen de la microscopie de conductance ionique à balayage (SICM), montrent une altération du sarcolemme se traduisant par une perte locale de l'organisation en crêtes et en sillons. De plus, une réduction et une modification du réseau de tubules-T accompagnent ces dommages membranaires. D'un point de vue fonctionnel, en combinant le SICM avec la microscopie confocale, les activités calciques au repos et suite à des stimulations dépolarisantes ont été enregistrées et analysées. Les résultats ont révélé une occurrence doublée des phénomènes de libérations calciques spontanées, et un ralentissement du mécanisme...

  • Approches pharmacologiques de CFTR et de CaCC dans la mucoviscidose    - Bertrand Johanna  -  19 novembre 2010

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    La mucoviscidose résulte de la mutation du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) induisant un défaut de sécrétion des ions chlorure à la membrane apicale des épithéliums respiratoires, digestifs et reproducteurs. L'objectif de ce travail était de caractériser des molécules capables de restaurer une sécrétion chlorure dans des modèles mucoviscidosiques in vitro, ex vivo et in vivo. Dans un premier temps, nous avons identifié deux composés de la famille des adduits méthylglyoxalalpha-aminoazahétérocycle (ie le GPact-11a et le GPact-26a) comme activateurs non-toxiques et hydrosolubles des CFTR sauvages et F508del. Dans une seconde partie de l'étude, nous avons identifié un nouvel activateur des canaux TRPC6 : le guanabenz. Nous avons mis en évidence que le guanabenz induit l'activation des canaux chlorures calcium-dépendant (CaCC) via une entrée de calcium extracellulaire par le canal TRPC6. La restauration de la sécrétion chlorure grâce à l'activation du F508del-CFTR ou du CaCC représente une approche pharmacologique efficace et mesurable pour le traitement de la mucoviscidose. De plus, l'identification d'une nouvelle voie d'activation du CaCC via TRPC6 représente une avancée scientifique pouvant se répercuter sur d'autres pathologies.

  • Caractérisation des cibles moléculaires de la dodonéine et de ses dérivés dans le système cardiovasculaire : le canal calcique de type L et l'anhydrase carbonique    - Carré Grégoire  -  21 novembre 2014

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    Agelanthus dodoneifolius est une plante de la pharmacopée africaine utilisée en médecine traditionnelle pour le traitement de pathologies cardiovasculaires. Un fractionnement bioguidé a permis d'isoler une nouvelle dihydropyranone : baptisée Dodonéine (Ddn), elle possède des propriétés hypotensives et vasorelaxantes chez le rat. L'objectif de la thèse est de caractériser la ou les cible(s) moléculaire(s) de la Ddn dans le système cardiovasculaire et d'identifier un dérivé plus sélectif. Nos résultats montrent que la Ddn bloque le courant calcique de type L des cardiomyocytes ventriculaires de rat et des cellules musculaires lisses vasculaires, d'environ 30% avec une IC50 de l'ordre du µM. La Ddn apparaît comme un nouveau bloqueur des canaux calciques de type L avec des propriétés électrophysiologiques qui lui sont propres. Une étude biochimique a montré que l'anhydrase carbonique (CA) est également inhibée par la Ddn, et nous avons caractérisé l'expression de plusieurs isoformes au sein de muscle lisse vasculaire : CA II, III, XIII et XIV. Nos travaux précisent que leur inhibition augmente le pH intracellulaire, pouvant conduire à l'activation des canaux KCa. Ainsi, la Ddn induit un effet vasorelaxant en inhibant deux protéines: les canaux calciques et l'anhydrase carbonique. Nous avons ensuite démontré que les dérivés de la Ddn nouvellement synthétisés sont aussi vasorelaxants ; toutefois, le plus efficace, la Ddn-Bicyclique-OH, ne concurrence pas les bloqueurs calciques utilisés en clinique. Cependant, l'effet vasorelaxant de la Ddn et Ddn-Bc-OH caractérisé sur des artères systémiques humaines est en accord avec l'utilisation de la plante en médecine traditionnelle.

  • Caractérisation des fibres longues de chanvre (Cannabis sativa) en vue de leurs utilisations dans des matériaux composites    - Abot Audrey  -  19 novembre 2010

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    Les fibres longues de chanvre sont des cellules mortes du tissu phloémien, dont ne subsiste que la paroi, essentiellement cellulosique. Elles présentent d'excellentes qualités mécaniques, mais les lots de fibres utilisés sont hétérogènes. Aussi leur caractérisation plus fine est indispensable pour de nouvelles applications notamment comme renfort dans des matériaux composites (but du programme "Compochanvre" de la Région Poitou-Charentes dans lequel s'inscrit cette thèse). L'étude de la répartition des fibres dans la plante en fonction des conditions de culture (serre, champs, apport d'azote et densité de semis) a été menée. Au champ, des conditions de fertilisation moyennes (80 unités d'azote/ha) ont des effets favorables sur la croissance en longueur et en diamètre des tiges et sur le pourcentage de fibres longues. Pour étudier la répartition et le nombre de fibres, des techniques d'imagerie (microscopies photonique et confocale) et d'analyse d'image (Image J) ont été développées. Cela a permis de déterminer un diamètre de Féret de 34 ± 11 μm pour les fibres et de confirmer leur ontologie hloémienne. L'obtention des fibres longues nécessite une étape de rouissage qui favorise leur séparation des autres tissus La caractérisation des fibres longues durant le rouissage a été réalisée selon deux axes principaux : 1 - la caractérisation histologique des fibres, 2 - leur caractérisation biochimique à l'aide des techniques Infra Rouge (Attenuated Total Reflectance et Microspectrométrie Infra Rouge à Transformée de Fourrier). Les résultats obtenus démontrent qu'un rouissage optimal permet d'éliminer les tissus environnants et que les fibres restent groupées en faisceaux et s'enrichissent en cellulose. Ces techniques innovantes pourront être utilisées pour des applications plus industrielles.

  • Devenir de la Na+, K+-ATPase dans l'ischémie reperfusion cardiaque : de sa régulation aux compléments alimentaires    - Sottejeau Yoann  -  12 décembre 2011


  • Effet de l'inhibition de l'expression de la Cx43 sur les capacités prolifératives et invasives des cellules U251 de glioblastome    - Strale Pierre-Olivier  -  14 décembre 2010

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    Pour tenter d'élucider quelles sont les caractéristiques phénotypiques des cellules de glioblastome que contrôle la Cx43, nous avons inhibé son expression dans les cellules U251. Cette approche nous a permis de confirmer que la Cx43 est impliquée dans divers processus associés au développement des gliomes. En effet, si son absence favorise la croissance cellulaire, elle favorise l'angiogénèse tout en diminuant l'adhérence aux protéines matricielles, l'invasion en chambre de Boyden et l'invasion tissulaire ex vivo. Les capacités invasives des cellules de glioblastome étant responsables de la récurrence de ces tumeurs, nous avons tenté d'appréhender l'implication de la Cx43 dans ce phénomène. Tout d'abord, une analyse protéomique par spectrométrie de masse du sécrétome de cellules C6 de gliome de rat suggère que l'effet pro-migratoire induit par l'expression de la Cx43 est contrôlé, au moins en partie, par une composition différente du pool de protéines secrétées [les cytokines (MCP-1, TGF-β binding protein 1, galectine-1), les enzymes protéolytiques (MMP3, cathepsines B et L1), les composants de la matrice extracellulaire (fibronectine, SPARC et collagène α-1) qont notamment sursecrétés par les cellules C6 de gliome de rat exprimant la Cx43]. Par ailleurs, notre étude démontre l'importance des radeaux liquides dans le phénomène d'invasion cellulaire contrôlé par la Cx43. En effet, la désorganisation chimique de ces microdomaines conduit à une diminution drastique des capacités invasives associée à une inhibition des capacités de communication entre les cellules U251 et entre les cellules U251 et les astrocytes en culture primaire. En conclusion, nos résultats suggèrent que la Cx43 joue un rôle complexe voire contradictoire dans le contrôle du phénotype des cellules de glioblastome. En effet, alors que la Cx43 inhibe la prolifération, elle favorise l'invasion, phénomène nécessitant une correcte organisation des radeaux lipidiques.

  • Effets de l'étirement axial sur des cardiomyocytes murins déficients en dystrophine : dérégulation calcique et canaux TRPs    - Aguettaz Elizabeth  -  29 juin 2015

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    La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la conséquence de la perte de la dystrophine, protéine sous membranaire indispensable au maintien mécanique et fonctionnel du sarcolemme. Cette déficience augmenterait les influx cationiques par des microruptures de la membrane ou par la dérégulation de canaux tels que les canaux activés par l'étirement (SACs: Stretch-activated channel). Dans ce travail, les effets d'une stimulation mécanique ont été explorés sur des cardiomyocytes dans le contexte pathologique de la cardiomyopathie dilatée associée à la DMD. L'utilisation de fibres de carbone a permis de réaliser un étirement axial similaire aux conditions physiologiques de remplissage ventriculaire. Dans ces conditions, l'exploration de la topographie membranaire par la microscopie de conductance ionique à balayage n'a montré aucune évolution de la surface ni de lésion du sarcolemmel dans les conditions d'étirement. L'étude s'est donc focalisée sur l'activité de candidats moléculaires des SACs et plus particulièrement ceux appartenant à la famille des TRPs (Transient Receptor Potential) dans le dérèglement de l'homéostasie calcique induite par l'étirement. Les influx cationiques évalués par la technique d'extinction de fluorescence et l'étude de la concentration intracellulaire de Ca2+ ([Ca2+]i) grâce à la sonde Fluo8 montrent une implication des canaux TRPV2 et TRPCs. Les premiers semblent responsables d'une entrée cationique et d'une augmentation de [Ca2+]i importante dans les cardiomyocytes mdx. Les seconds, bien que responsables d'un influx, ne participeraient pas à l'augmentation de [Ca2+]i. Ces résultats révèlent que les canaux TRPV2 pourraient jouer un rôle important dans la dérégulation calcique observée dans les cardiomyocytes déficients en dystrophine.

  • Etude comparative de deux ionophores carboxyliques chez la volaille : apport de la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie    - Henri Jérôme  -  14 novembre 2008

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    Les ionophores carboxyliques utilisés comme additifs anticoccidiens dans l'alimentation des volailles sont actuellement en cours de réévaluation, pour l'Autorité européenne de sécurité sanitaire des aliments, afin d'en évaluer le risque pour le consommateur. Ce travail a contribué à l'évaluation de la pharmacocinétique du monensin chez le poulet et le dindon et de la salinomycine chez le poulet, afin de pouvoir établir quelques généralités concernant les ionophores carboxyliques chez la volaille. Les trois exemples pris comme sujet d'étude lors de cette thèse ont montré une faible biodisponibilité orale et une élimination rapide conduisant à un temps d'attente calculé qui ne dépasse pas 22 heures. Lors de ces travaux, des expérimentations in vitro et in vivo ont également servi à affecter des valeurs aux paramètres permettant d'implémenter un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie. Ce modèle a été appliqué au couple poulet-monensin. Un modèle physiologique du monensin chez le poulet a donc été testé. Les simulations de ce modèle reproduisent les concentrations observées après administration unique par voie intraveineuse ou orale, mais surestiment les concentrations après administrations orales répétées via l'aliment supplémenté.

  • Etude de l'expression de gènes codant pour des transporteurs de sucres et de l'activité de transport au cours d'une interaction Vigne (Vitis vinifera)/champignons pathogènes    - Afoufa-Bastien Damien  -  30 novembre 2010

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    Chez les plantes supérieures, la distribution des sucres au sein des cellules est assurée par des protéines membranaires appelées transporteurs. Plusieurs études montrent qu'en plus de leur implication dans le développement, celles-ci ont un rôle au cours des interactions plantes/pathogènes. Le génome de la vigne a permis d'identifier 69 séquences de transporteurs de sucres ainsi que 6 séquences d'intervases chez cette espèce. Le profil d'expression de ces différents gènes a été étudié dans plusieurs oragnaes ainsi qu'en réponse à une contrainte biotique. L'infection de feuilles par Botrytis cinerea a induit une surexpression du transporteur d'hexoses VvHT5 et de l'invertase pariétale VvcwINV1. L'induction des gènes de défense VvPR3 et VvBIG8.1 et la production de resvératrol ont également été mises en évidence. Une suspension cellulaire de vigne cv Chardonnay a été initiée. L'infection des cellules par B. cinerea a induit une surexpression de 3 gènes de transporteurs d'hexoses, VvHT1, -5, -13 , ainsi que de l'invertase pariétale VvcwINV1. L'induction de ces 4 gènes a également été observée en réponse à trois éliciteurs fongiques. Parallèlement à l'induction de ces gènes de transporteurs de sucres, une augmentation de l'influx de glucose a été mesurée dans les cellules élicitées. Ces données indiquent que les transporteurs d'hexoses et les invertases de vigne sont impliqués dans la mise en place des mécanismes de défense lors d'une infection par le champignon nécrotrophe B. cinerea ou lors d'une élicitation. La surexpression de certains gènes de transporteurs de sucres et/ou d'invertases dans des plantules de vigne pourrait démontrer leur rôle dans les phénomènes de tolérance.

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