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Section 66 - Physiologie

Les thèses se rapportant à la section CNU "Section 66 - Physiologie"

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  • Devenir de la Na+, K+-ATPase dans l'ischémie reperfusion cardiaque : de sa régulation aux compléments alimentaires    - Sottejeau Yoann  -  12 décembre 2011


  • Altérations architecturales et fonctionnelles des éléments du couplage excitation-contraction des cardiomyocytes murins déficients en dystrophine    - Lorin Charlotte  -  02 décembre 2011

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    La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une myopathie génétique récessive qui se caractérise par l'absence d'une protéine sous membranaire, la dystrophine. Elle se traduit par la dégénérescence progressive des muscles squelettiques et cardiaques. Particulièrement, le myocarde développe une cardiomyopathie caractérisée par une dilatation des ventricules et une réduction du volume d'éjection systolique qui conduisent à une mort prématurée des patients en moyenne à 25 ans. Actuellement, peu de données existent sur les causes menant à cette pathologie. Toutefois, de nombreux travaux sur la DMD suggèrent que l'absence de dystrophine, comme dans les fibres musculaires squelettiques, contribue à fragiliser l'intégrité membranaire et provoque une dérégulation de canaux ioniques menant à une surcharge calcique intracellulaire dans les cardiomyocytes. Ce travail fut entrepris pour dresser un bilan des dommages structuraux et fonctionnels des cardiomyocytes ventriculaires issus de souris mdx, modèles d'étude de la DMD. Des expériences, réalisées au moyen de la microscopie de conductance ionique à balayage (SICM), montrent une altération du sarcolemme se traduisant par une perte locale de l'organisation en crêtes et en sillons. De plus, une réduction et une modification du réseau de tubules-T accompagnent ces dommages membranaires. D'un point de vue fonctionnel, en combinant le SICM avec la microscopie confocale, les activités calciques au repos et suite à des stimulations dépolarisantes ont été enregistrées et analysées. Les résultats ont révélé une occurrence doublée des phénomènes de libérations calciques spontanées, et un ralentissement du mécanisme...

  • Les gènes de transporteurs de sucres dans la réponse au déficit hydrique et le rôle des protéines ASR dans la régulation de l'expression du gène du transporteur d'hexoses VvHT1 chez la Vigne (Vitis vinifera)    - Medici Anna  -  17 décembre 2010

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    La répartition des sucres requiert l'activité de transporteurs membranaires et représente une étape cruciale dans la réponse de la plante au déficit hydrique. Les séquences de 63 transporteurs de sucres ont été identifiées chez la Vigne. L'analyse in silico a identifié 7 sous familles de tranporteurs de monosaccharides et plusieurs élements cis de régulation dans les promoteurs. L'analyse d'expression par macroarray a permis d'identifier 4 gènes de transporteurs fortement exprimés dans tous les organes végétatifs (VvHT1, VvHT3, VvPMT5, VvSUC27), d'autres préférentiellement exprimés dans les feuilles matures (VvHT5), les racines (VvHT2) et les pépins (VvHT3, VvHT5) et 3 régulés au cours du développement de la baie (VvHT2, VvTMT1, VvTMT2). L'analyse par macroarray révèle que l'expression de VvHT5, VvSUC11, VvGIN2 et VvMSA est induite dans les feuilles matures, en réponse au déficit hydrique alors que l'expression de VvHT1 est inhibée. La carence en eau déclenche l'accumulation de glucose, fructose et saccharose dans les feuilles matures de Vigne. Le gène VvMSA a été surexprimé ou réprimé dans des cellules embryogènes de Vigne génétiquement modifiées. La répression de VvMSA diminue l'activité d'absorption du glucose et l'expression de VvHT1. Le phénotype des vitroplants régénérés ainsi que l'expression de VvHT1 et VvMSA ont été étudiés en condition in vitro et ex vitro. Les résultats obtenus suggèrent la présence d'une voie de régulation de l'expression du gène VvHT5 par le fructose. Un modèle de la signalisation glucidique dans l'expression du gène VvHT1 est proposé, comprenant une voie de régulation par les disaccharides et deux par le glucose, un VvMSA-dépendant et un VvMSA-indépendant.

  • Effet de l'inhibition de l'expression de la Cx43 sur les capacités prolifératives et invasives des cellules U251 de glioblastome    - Strale Pierre-Olivier  -  14 décembre 2010

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    Pour tenter d'élucider quelles sont les caractéristiques phénotypiques des cellules de glioblastome que contrôle la Cx43, nous avons inhibé son expression dans les cellules U251. Cette approche nous a permis de confirmer que la Cx43 est impliquée dans divers processus associés au développement des gliomes. En effet, si son absence favorise la croissance cellulaire, elle favorise l'angiogénèse tout en diminuant l'adhérence aux protéines matricielles, l'invasion en chambre de Boyden et l'invasion tissulaire ex vivo. Les capacités invasives des cellules de glioblastome étant responsables de la récurrence de ces tumeurs, nous avons tenté d'appréhender l'implication de la Cx43 dans ce phénomène. Tout d'abord, une analyse protéomique par spectrométrie de masse du sécrétome de cellules C6 de gliome de rat suggère que l'effet pro-migratoire induit par l'expression de la Cx43 est contrôlé, au moins en partie, par une composition différente du pool de protéines secrétées [les cytokines (MCP-1, TGF-β binding protein 1, galectine-1), les enzymes protéolytiques (MMP3, cathepsines B et L1), les composants de la matrice extracellulaire (fibronectine, SPARC et collagène α-1) qont notamment sursecrétés par les cellules C6 de gliome de rat exprimant la Cx43]. Par ailleurs, notre étude démontre l'importance des radeaux liquides dans le phénomène d'invasion cellulaire contrôlé par la Cx43. En effet, la désorganisation chimique de ces microdomaines conduit à une diminution drastique des capacités invasives associée à une inhibition des capacités de communication entre les cellules U251 et entre les cellules U251 et les astrocytes en culture primaire. En conclusion, nos résultats suggèrent que la Cx43 joue un rôle complexe voire contradictoire dans le contrôle du phénotype des cellules de glioblastome. En effet, alors que la Cx43 inhibe la prolifération, elle favorise l'invasion, phénomène nécessitant une correcte organisation des radeaux lipidiques.

  • Etude de l'expression de gènes codant pour des transporteurs de sucres et de l'activité de transport au cours d'une interaction Vigne (Vitis vinifera)/champignons pathogènes    - Afoufa-Bastien Damien  -  30 novembre 2010

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    Chez les plantes supérieures, la distribution des sucres au sein des cellules est assurée par des protéines membranaires appelées transporteurs. Plusieurs études montrent qu'en plus de leur implication dans le développement, celles-ci ont un rôle au cours des interactions plantes/pathogènes. Le génome de la vigne a permis d'identifier 69 séquences de transporteurs de sucres ainsi que 6 séquences d'intervases chez cette espèce. Le profil d'expression de ces différents gènes a été étudié dans plusieurs oragnaes ainsi qu'en réponse à une contrainte biotique. L'infection de feuilles par Botrytis cinerea a induit une surexpression du transporteur d'hexoses VvHT5 et de l'invertase pariétale VvcwINV1. L'induction des gènes de défense VvPR3 et VvBIG8.1 et la production de resvératrol ont également été mises en évidence. Une suspension cellulaire de vigne cv Chardonnay a été initiée. L'infection des cellules par B. cinerea a induit une surexpression de 3 gènes de transporteurs d'hexoses, VvHT1, -5, -13 , ainsi que de l'invertase pariétale VvcwINV1. L'induction de ces 4 gènes a également été observée en réponse à trois éliciteurs fongiques. Parallèlement à l'induction de ces gènes de transporteurs de sucres, une augmentation de l'influx de glucose a été mesurée dans les cellules élicitées. Ces données indiquent que les transporteurs d'hexoses et les invertases de vigne sont impliqués dans la mise en place des mécanismes de défense lors d'une infection par le champignon nécrotrophe B. cinerea ou lors d'une élicitation. La surexpression de certains gènes de transporteurs de sucres et/ou d'invertases dans des plantules de vigne pourrait démontrer leur rôle dans les phénomènes de tolérance.

  • Relations structure-fonction du CFTR : étude de l'influence de l'extrémité C-terminale du NBD1 et de son environnement moléculaire sur l'adressage, l'activité et la pharmacologie des canaux    - Billet Arnaud  -  26 novembre 2010

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    La protéine transmembranaire CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), impliquée dans la mucoviscidose est un canal chlorure régulée par l'ATP et l'AMPc. Les mécanismes de régulation des processus d'ouverture/fermeture du canal ne sont pas encore clairement démontrés mais depuis quelques années, les nouvelles données sur la structure moléculaire de la protéine ont permis des avancés dans ce domaine. Les objectifs de ce travail de recherche ont été de caractériser, par une étude de relation structure/fonction, le rôle de l'extrémité C-terminale du NBD1 et de son environnement moléculaire dans la régulation de la maturation ou de l'activité du canal ainsi que dans sa pharmacologie. Certains résidus déterminés par l'exploration des modèles moléculaires ont été mutés par mutagenèse dirigée puis les conséquences de ces mutations ont été analysées par les techniques de western blot, de patch clamp et d'efflux d'iodure. Nos travaux ont permis de mettre en évidence l'importance de l'intégrité de la structure en épingle à cheveux de l'extrémité C-terminale du NBD1 ainsi que de ses différentes liaisons, dans la maturation et l'activité du canal. Concernant le mécanisme d'action des composés MPB, composés à double action (activateur et correcteur de CFTR), nous avons montré que la perturbation directe de la structure de la β-hairpin rendait l'action des composés impossible alors que la perturbation de la liaison avec le Walker A du NBD2 induisait une meilleure action des MPB. Nos travaux ont donc permis de mettre en évidence un rôle important de l'extrémité C-terminale du NBD1 dans la régulation de l'adressage, de l'activité et de la pharmacologie du canal CFTR.

  • Approches pharmacologiques de CFTR et de CaCC dans la mucoviscidose    - Bertrand Johanna  -  19 novembre 2010

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    La mucoviscidose résulte de la mutation du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) induisant un défaut de sécrétion des ions chlorure à la membrane apicale des épithéliums respiratoires, digestifs et reproducteurs. L'objectif de ce travail était de caractériser des molécules capables de restaurer une sécrétion chlorure dans des modèles mucoviscidosiques in vitro, ex vivo et in vivo. Dans un premier temps, nous avons identifié deux composés de la famille des adduits méthylglyoxalalpha-aminoazahétérocycle (ie le GPact-11a et le GPact-26a) comme activateurs non-toxiques et hydrosolubles des CFTR sauvages et F508del. Dans une seconde partie de l'étude, nous avons identifié un nouvel activateur des canaux TRPC6 : le guanabenz. Nous avons mis en évidence que le guanabenz induit l'activation des canaux chlorures calcium-dépendant (CaCC) via une entrée de calcium extracellulaire par le canal TRPC6. La restauration de la sécrétion chlorure grâce à l'activation du F508del-CFTR ou du CaCC représente une approche pharmacologique efficace et mesurable pour le traitement de la mucoviscidose. De plus, l'identification d'une nouvelle voie d'activation du CaCC via TRPC6 représente une avancée scientifique pouvant se répercuter sur d'autres pathologies.

  • Caractérisation des fibres longues de chanvre (Cannabis sativa) en vue de leurs utilisations dans des matériaux composites    - Abot Audrey  -  19 novembre 2010

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    Les fibres longues de chanvre sont des cellules mortes du tissu phloémien, dont ne subsiste que la paroi, essentiellement cellulosique. Elles présentent d'excellentes qualités mécaniques, mais les lots de fibres utilisés sont hétérogènes. Aussi leur caractérisation plus fine est indispensable pour de nouvelles applications notamment comme renfort dans des matériaux composites (but du programme "Compochanvre" de la Région Poitou-Charentes dans lequel s'inscrit cette thèse). L'étude de la répartition des fibres dans la plante en fonction des conditions de culture (serre, champs, apport d'azote et densité de semis) a été menée. Au champ, des conditions de fertilisation moyennes (80 unités d'azote/ha) ont des effets favorables sur la croissance en longueur et en diamètre des tiges et sur le pourcentage de fibres longues. Pour étudier la répartition et le nombre de fibres, des techniques d'imagerie (microscopies photonique et confocale) et d'analyse d'image (Image J) ont été développées. Cela a permis de déterminer un diamètre de Féret de 34 ± 11 μm pour les fibres et de confirmer leur ontologie hloémienne. L'obtention des fibres longues nécessite une étape de rouissage qui favorise leur séparation des autres tissus La caractérisation des fibres longues durant le rouissage a été réalisée selon deux axes principaux : 1 - la caractérisation histologique des fibres, 2 - leur caractérisation biochimique à l'aide des techniques Infra Rouge (Attenuated Total Reflectance et Microspectrométrie Infra Rouge à Transformée de Fourrier). Les résultats obtenus démontrent qu'un rouissage optimal permet d'éliminer les tissus environnants et que les fibres restent groupées en faisceaux et s'enrichissent en cellulose. Ces techniques innovantes pourront être utilisées pour des applications plus industrielles.

  • Impacts de la contrainte hydrique sur l'architecture du rosier miniature : étude des gènes impliqués et développement de protocoles de transformation génétique en vue de leur validation    - Portemer Virginie  -  17 décembre 2009

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    Afin de conserver la qualité architecturale du rosier miniature sans l'utilisation de régulateurs de croissance, l'application d'une contrainte hydrique a été substituée au paclobutrazole. La caractérisation de l'état de stress hydrique des rosiers a été réalisée par la mesure du potentiel hydrique et de la transpiration relative. Les effets morphologiques se traduisent par la réduction de la taille et l'augmentation du nombre de ramifications. Les études histologiques ont révèlé un accroissement significatif de l'aire du xylème. Ces impacts de la carence en eau sur la charpente des rosiers miniatures sont corrélés à l'accumulation du saccharose et du fructose dans la sève xylémienne. Le choix de gènes potentiellement impliqués dans la réponse du rosier au déficit hydrique a été effectué avec a priori en visant le transport et le métabolisme des sucres, des gènes du contrôle de la ramification et des marqueurs du stress hydrique. Des sondes spécifiques d'une vingtaine de gènes ont été clonées grâce à la base des EST de rosier existant ou par PCR avec des amorces dégénérées. Les gènes sélectionnés pour la modification de leur expression par macroarrays ont été confirmés par Northern blot et/ou RT-qPCR. Plusieurs gènes ont répondu face au stress hydrique imposé comme RhPGlcT1-2, RhSuSy et RhMAX1-2-3. La validation des gènes choisis requiert le développement de protocoles de transformation génétique du rosier. Deux protocoles de transformation via A. tumefaciens ont été mis en place. Le premier utilise une suspension cellulaire non embryogène et vise une régénération directe. Le deuxième, basé sur l'embryogenèse somatique, a atteint une efficacité de transformation de 25%.

  • Mise au point et validation d'un modèle cellulaire exprimant de façon stable le canal KCNQ1-KCNE1 : implication du courant Iks dans les mécanismes pro-arythmiques cardiaques    - Moha Ou Maati Hamid  -  16 décembre 2009

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    Les courants IKr et IKs jouent un rôle fondamental dans le contrôle de la phase de repolarisation du potentiel d'action cardiaque chez de nombreuses espèces. Une prolongation excessive de la durée de la repolarisation constitue un mécanisme proarythmique, pouvant générer des torsades de pointe aboutissant à la mort subite du patient par fibrillation ventriculaire. Il est clairement montré aujourd'hui que les molécules de toutes classes pharmacologiques, peuvent générer ces troubles du rythme par inhibition de la composante IKr. Ceci a conduit à la naissance de la pharmacologie de sécurité, qui évalue en phase pré clinique, les effets de toutes molécules sur la repolarisation cardiaque et plus particulièrement sur le courant potassique IKr. Ces évaluations ne concernent pas le courant IKs, qui néanmoins, joue un rôle important dans la régulation de la durée du potentiel d'action. Partant de ces données, l'objectif de notre étude a été la mise en place d'un modèle cellulaire exprimant de façon stable le canal KCNQ1 / KCNE1 responsable du courant IKs. Les résultats publiés dans le British Journal of Pharmacology montrant la prolongation de l'intervalle QT de l'électrocardiogramme par un agent anticancéreux inhibant le courant IKs, la doxorubicine, justifie l'intérêt de ce modèle. Dans la dernière partie de notre étude, nous avons étudiés les conséquences d'une inhibition du courant IKs sur la réserve de repolarisation, en présence du courant sodique lent (INaL), présent dans des situations pathologiques telles que le syndrome du QT long de type 3 ou les périodes post infarctus, au cours desquelles la durée de la repolarisation est allongée.

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