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Bio-santé - Biologie-santé

Les thèses soutenues à l'école doctorale "Bio-santé - Biologie-santé"

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55 ressources ont été trouvées. Voici les résultats 51 à 55
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  • Mise au point et validation d'un modèle cellulaire exprimant de façon stable le canal KCNQ1-KCNE1 : implication du courant Iks dans les mécanismes pro-arythmiques cardiaques    - Moha Ou Maati Hamid  -  16 décembre 2009

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    Les courants IKr et IKs jouent un rôle fondamental dans le contrôle de la phase de repolarisation du potentiel d'action cardiaque chez de nombreuses espèces. Une prolongation excessive de la durée de la repolarisation constitue un mécanisme proarythmique, pouvant générer des torsades de pointe aboutissant à la mort subite du patient par fibrillation ventriculaire. Il est clairement montré aujourd'hui que les molécules de toutes classes pharmacologiques, peuvent générer ces troubles du rythme par inhibition de la composante IKr. Ceci a conduit à la naissance de la pharmacologie de sécurité, qui évalue en phase pré clinique, les effets de toutes molécules sur la repolarisation cardiaque et plus particulièrement sur le courant potassique IKr. Ces évaluations ne concernent pas le courant IKs, qui néanmoins, joue un rôle important dans la régulation de la durée du potentiel d'action. Partant de ces données, l'objectif de notre étude a été la mise en place d'un modèle cellulaire exprimant de façon stable le canal KCNQ1 / KCNE1 responsable du courant IKs. Les résultats publiés dans le British Journal of Pharmacology montrant la prolongation de l'intervalle QT de l'électrocardiogramme par un agent anticancéreux inhibant le courant IKs, la doxorubicine, justifie l'intérêt de ce modèle. Dans la dernière partie de notre étude, nous avons étudiés les conséquences d'une inhibition du courant IKs sur la réserve de repolarisation, en présence du courant sodique lent (INaL), présent dans des situations pathologiques telles que le syndrome du QT long de type 3 ou les périodes post infarctus, au cours desquelles la durée de la repolarisation est allongée.

  • Étude des propriétés et de l'impact fonctionnel de canaux potassiques dans les fibroblastes cardiaques    - Benamer Najate  -  02 décembre 2009

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    Dans le coeur, les fibroblastes représentent la population cellulaire majoritaire en nombre. Ces dernières années, des études ont révélé un rôle important de ces cellules dans le fonctionnement normal et pathologique du coeur. Les fibroblastes sont physiologiquement la source de nombreux facteurs autocrines et paracrines. Ils sont également à la base du renouvellement de la matrice extra-cellulaire (MEC). En réponse à un stress pathologique, ils peuvent subir un processus de différenciation en myofibroblastes et une altération de leurs propriétés et de leur fonction à l'origine d'un dysfonctionnement cardiaque. Bien que les fibroblastes soient considérés comme des cellules non excitables, des études ont révélé ces dernières années l'expression fonctionnelle de différents canaux ioniques sur leur membrane. L'objectif de ma thèse a été d'une part de caractériser au niveau moléculaire et fonctionnel de nouvelles conductances dans les fibroblastes cardiaques et d'autre part d'évaluer leur impact sur les propriétés fonctionnelles de ces cellules. Un criblage par PCR à haut rendement a permis de révéler l'expression d'un ensemble de gènes codant des sous-unités canalaires dans les fibroblastes cardiaques. Parmi ces gènes, ceux codant les sous-unités SUR2 et Kir6.1 ont le niveau d'expression le plus élevé. L'association des unités SUR2 et Kir6.1 étant connue pour former un canal potassique, nous avons focalisé notre intérêt sur ces deux sous-unités. Des analyses par western-blot ont montré une augmentation progressive de l'expression des unités SUR2 et Kir6.1 au cours de la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes...

  • Influx cationique dépendant des canaux TRPCs dans les cellules musculaires squelettiques : régulation par le complexe dystrophine/alpha1-syntrophine et par la voie PLC : implication dans la dystrophie musculaire de Duchenne    - Sabourin Jessica  -  27 novembre 2009

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    La dystrophine est une protéine du cytosquelette normalement exprimée sous la membrane des cellules musculaires squelettiques. L'absence de cette protéine dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) entraîne la nécrose des fibres musculaires, résultant entre autres d'une dérégulation des mouvements calciques à travers le sarcolemme et par conséquent d'une augmentation du calcium libre dans le myoplasme. A l'heure actuelle, le lien entre l'absence de dystrophine et l'altération calcique n'est toujours pas établi et l'objectif de ce travail a été de le mettre en évidence. Les expériences ont été principalement réalisées sur les lignées cellulaires SolC1 déficientes en dystrophine et SolD6 exprimant la mini-dystrophine ainsi que sur des cultures primaires de souris normales et de souris mdx, modèle animal de la DMD. Notre étude démontre que, dans les cellules déficientes en dystrophine, les entrées calciques activées par la déplétion en calcium du réticulum sarcoplasmique, sont considérablement augmentées. Par la technique de siRNA, nous avons pu identifier les canaux TRPC1 et TRPC4 par où transitent les influx cationiques dans les myotubes SolD6. Nous avons également décrit pour la première fois un lien moléculaire entre TRPC1/TRPC4 et la dystrophine, l'α1-syntrophine et le domaine PDZ de cette dernière. Ce complexe α1-syntrophine/TRPCs est réduit dans les cellules déficientes en dystrophine car l'expression de l'α1-syntrophine au sarcolemme est diminuée. Nous suggérons qu'une régulation normale des entrées de calcium à travers TRPC1/TRPC4 dépend de l'association entre ces canaux non dépendants du potentiel et l'α1-syntrophine. En effet, la surexpression de l'α1-syntrophine dans les cellules déficientes en dystrophine rétablit l'entrée de calcium. Inversement, des expériences avec des siRNAs dirigés contre l'α1-syntrophine entrainent une augmentation des influx cationiques dans les cellules exprimant la mini-dystrophine à des niveaux proches des influx mesurés dans les cellules déficientes en dystrophine. En plus de son rôle de protéine d'échafaudage, l'α1-syntrophine serait donc cruciale pour réguler l'activité des canaux TRPC1/TRPC4 dans le muscle squelettique. D'autre part, nous avons pu mettre en évidence par des traitements pharmacologiques que l'influx cationique exacerbé des cellules SolC1 déficientes en dystrophine est dépendant de la voie PLC/PKC. Dans ces myotubes, l'absence de la dystrophine et/ou de l'α1-syntrophine entrainent à travers TRPC1 des entrées accrues de calcium, potentialisées par la voie PLC/PKC. Ce travail de thèse a mis clairement en évidence un influx cationique dépendant des canaux TRPCs et régulé par l'α1-syntrophine dans la cellule musculaire squelettique. L'absence de cette dernière au sarcolemme pourrait conférer une nouvelle sensibilité au canal TRPC1 entrainant alors sa suractivation et une entrée incontrôlée de calcium dans le cytoplasme des cellules déficientes en dystrophine.

  • Implication des protéines vitamine K-dépendantes dans la régulation de l'activité des cellules souches du cerveau et dans la réparation de la lésion rétinienne chez le rongeur adulte    - Gely-Pernot Aurore  -  14 octobre 2009

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    Les protéines vitamine K-dépendantes (PVKDs) sont une famille de protéines connues pour leur implication dans la régulation de la coagulation sanguine. Leur activité dépend d'une modification post-traductionnelle, la γ-carboxylation qui est inhibée par la warfarine. Deux PVKDs, les protéines S et Gas6 ont été identifiées comme ligands des récepteurs tyrosine kinase de la famille TAM. L'étude menée chez les souris invalidées pour ces récepteurs suggère une implication des PVKDs dans la neurogenèse. Chez les rongeurs, la neurogenèse assurée par les cellules souches neurales (CSN) persiste à l'âge adulte dans quelques régions cérébrales dont la zone sous-ventriculaire (SVZ). Mon travail de thèse a eu pour objectif majeur de comprendre l'effet des PVKDs sur l'activité des CSN de la SVZ mais aussi l'implication de la protéine Gas6 dans la rétinogenèse. Nos résultats montrent que l'inhibition de la sécrétion des PVKDs par la warfarine stimule la prolifération des CSN. En outre, nous montrons que les récepteurs TAM et leurs ligands sont exprimés par les CSN et dans le LCR, que la protéine S exogène inverse les effets de la warfarine et que l'absence de la protéine Gas6 chez les souris Gas6-/- induit une réduction de la prolifération des CSN. L'ensemble de ces résultats a permis de mettre en évidence l'implication des PVKDs dans la régulation de la prolifération des CSN. La deuxième partie de ce travail montre que les CSN possèdent une activité phagocytaire basale qui est stimulée par la protéine S. La troisième partie de ce travail montre que chez les souris Gas6-/- soumises à une lésion rétinienne, la prolifération cellulaire permettant la réparation de la lésion...

  • Homéostasie calcique et survie des cellules musculaires squelettiques déficientes en dystrophine : effets de la modulation de l'activité et de l'expression des récepteurs à l'inositol trisphosphate    - Mondin Ludivine  -  18 septembre 2009

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    La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une pathologie musculaire sévère caractérisée par l'absence d'une protéine : la dystrophine, protéine sous-membranaire permettant de faire le lien entre la matrice extracellulaire et le cystosquelette. La déficience en dystrophine entraine une dégénérescence musculaire progressive conduisant à la mort du patient. Le lien entre l'absence de dystrophine et la mort des cellules musculaires reste encore mal établi. De nombreuses études ont mis en évidence une dérégulation calcique des cellules musculaires squelettiques déficientes en dystrophine, ainsi qu'une implication des stocks intracellulaires de calcium contenu dans le réticulum sarcoplasmique. De plus, le calcium libéré par les récepteurs à l'IP3 (IP3Rs) semblent être impliqué dans cette dérégulation calcique. Dans cette étude, nous avons confirmé la présence d'une libération calcique globale, après stimulation, supérieure dans les cellules sans dystrophine comparativement aux cellules exprimant la mini-dystrophine. De même, au repos, les libérations calciques localisées spontanées sont plus abondantes dans les cellules déficientes en dystrophine. Ces résultats ont également été observés dans les myotubes provenant de culture primaire de souris mdx (modèle animal de la DMD), comparativement aux souris Bl10 (souris contrôles). Afin d'étudier la régulation de la libération de calcium, des expérimentations de libération calcique artificielle par la méthode de photolyse de calcium encagé ont été menées à différents stades de maturation des cellules musculaires provenant des souris mdx et contrôles. Nous avons également étudié la régulation à court et à long terme du calcium..

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