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Bio-santé - Biologie-santé

Les thèses soutenues à l'école doctorale "Bio-santé - Biologie-santé"

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55 ressources ont été trouvées. Voici les résultats 41 à 50
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  • Altérations architecturales et fonctionnelles des éléments du couplage excitation-contraction des cardiomyocytes murins déficients en dystrophine    - Lorin Charlotte  -  02 décembre 2011

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    La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une myopathie génétique récessive qui se caractérise par l'absence d'une protéine sous membranaire, la dystrophine. Elle se traduit par la dégénérescence progressive des muscles squelettiques et cardiaques. Particulièrement, le myocarde développe une cardiomyopathie caractérisée par une dilatation des ventricules et une réduction du volume d'éjection systolique qui conduisent à une mort prématurée des patients en moyenne à 25 ans. Actuellement, peu de données existent sur les causes menant à cette pathologie. Toutefois, de nombreux travaux sur la DMD suggèrent que l'absence de dystrophine, comme dans les fibres musculaires squelettiques, contribue à fragiliser l'intégrité membranaire et provoque une dérégulation de canaux ioniques menant à une surcharge calcique intracellulaire dans les cardiomyocytes. Ce travail fut entrepris pour dresser un bilan des dommages structuraux et fonctionnels des cardiomyocytes ventriculaires issus de souris mdx, modèles d'étude de la DMD. Des expériences, réalisées au moyen de la microscopie de conductance ionique à balayage (SICM), montrent une altération du sarcolemme se traduisant par une perte locale de l'organisation en crêtes et en sillons. De plus, une réduction et une modification du réseau de tubules-T accompagnent ces dommages membranaires. D'un point de vue fonctionnel, en combinant le SICM avec la microscopie confocale, les activités calciques au repos et suite à des stimulations dépolarisantes ont été enregistrées et analysées. Les résultats ont révélé une occurrence doublée des phénomènes de libérations calciques spontanées, et un ralentissement du mécanisme...

  • Etude des interactions entre Helicobacter pylori et les cellules épithéliales gastriques    - Mustapha Pascale  -  21 octobre 2011


  • Stratégies environnementales et pharmacologiques du traitement de la rechute à la cocaïne : du comportement à la neurobiologie    - Chauvet Claudia  -  29 septembre 2011

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    L'addiction est une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des comportements répétitifs et compulsifs plus ou moins nuisibles pour la santé. L'une des caractéristiques fondamentales à prendre en considération est la rechute, c'est-à-dire la reprise de la consommation de drogue, pouvant survenir après des années d'abstinence. Etudier les déterminants favorisant l'abstinence et diminuant la rechute est indispensable non seulement pour mieux comprendre la toxicomanie mais aussi pour développer des modalités thérapeutiques centrées sur la prévention à long terme. Dans cette optique, l'objectif principal de ma thèse a été l'étude de l'influence de l'environnement enrichi (EE) sur la rechute à la cocaïne. L'EE consiste à fournir aux animaux de laboratoire une stimulation des fonctions sensorielles, cognitives et motrices. Ainsi, l'EE est considéré comme un modèle animal pour étudier les conséquences des conditions de vie positives sur les maladies du cerveau. Par l'utilisation de différents modèles animaux d'addiction à la cocaïne, nous avons mis en évidence que l'EE possède des propriétés curatives, une fois les comportements relatifs à l'addiction installés. Nous avons démontré que l'EE est capable d'éliminer les conséquences comportementales induites par des injections répétées de drogue chez la souris par l'utilisation du modèle animal de sensibilisation comportementale. Nous avons mis en évidence le rôle curatif de l'EE sur la rechute à la cocaïne et sur le comportement de recherche de drogue en général par l'utilisation du modèle animal de préférence conditionnée (PPC). Nous avons ensuite confirmé ensuite le rôle curatif de l'EE chez le rat...

  • Études moléculaire et cellulaire des mutations du gène CFTR : de la génétique à la fonctionnalité de la protéine    - El-Seedy Ayman-Salah-Ahmed  -  17 février 2011

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    La mucoviscidose est la maladie génétique grave à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations d'origine européenne. Cette pathologie est due au dysfonctionnement de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), canal chlorure présent à la membrane apicale des cellules épithéliales. La gravité de la pathologie dépend de la ou des mutations du gène CFTR. L'objectif de nos travaux est de comprendre l'impact des mutations du gène CFTR afin d'établir un conseil génétique avisé. Pour cela, nous avons dans un premier temps déterminé quelles sont les mutations présentes sur l'exon 9 du gène. A cause de la présence de copies de cette région, nous avons établi de nouvelles conditions expérimentales pour étudier exclusivement le gène, et ainsi deux pseudomutations ont été détectées. Dans un second temps, nous avons étudié trois allèles complexes contenant des mutations fréquentes de CFTR (D443Y, G576A, R668C) et une mutation rare, G149R. In vitro nous avons mis en évidence l'effet délétère de G149R seule ou en complexe, et la diminution de la quantité de la protéine mature lorsque les autres allèles complexes sont présents. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons mis en place au laboratoire les techniques d'étude de l'épissage. Pour cela, nous avons construit un minigène hybride qui nous permet de définir le rôle exact des substitutions nucléotidiques sur l'épissage alternatif. Les résultats obtenus à partir de ces trois études nous ont permis de mieux comprendre l'impact des mutations étudiées et ainsi d'émettre un diagnostic moléculaire documenté.

  • Effet de l'inhibition de l'expression de la Cx43 sur les capacités prolifératives et invasives des cellules U251 de glioblastome    - Strale Pierre-Olivier  -  14 décembre 2010

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    Pour tenter d'élucider quelles sont les caractéristiques phénotypiques des cellules de glioblastome que contrôle la Cx43, nous avons inhibé son expression dans les cellules U251. Cette approche nous a permis de confirmer que la Cx43 est impliquée dans divers processus associés au développement des gliomes. En effet, si son absence favorise la croissance cellulaire, elle favorise l'angiogénèse tout en diminuant l'adhérence aux protéines matricielles, l'invasion en chambre de Boyden et l'invasion tissulaire ex vivo. Les capacités invasives des cellules de glioblastome étant responsables de la récurrence de ces tumeurs, nous avons tenté d'appréhender l'implication de la Cx43 dans ce phénomène. Tout d'abord, une analyse protéomique par spectrométrie de masse du sécrétome de cellules C6 de gliome de rat suggère que l'effet pro-migratoire induit par l'expression de la Cx43 est contrôlé, au moins en partie, par une composition différente du pool de protéines secrétées [les cytokines (MCP-1, TGF-β binding protein 1, galectine-1), les enzymes protéolytiques (MMP3, cathepsines B et L1), les composants de la matrice extracellulaire (fibronectine, SPARC et collagène α-1) qont notamment sursecrétés par les cellules C6 de gliome de rat exprimant la Cx43]. Par ailleurs, notre étude démontre l'importance des radeaux liquides dans le phénomène d'invasion cellulaire contrôlé par la Cx43. En effet, la désorganisation chimique de ces microdomaines conduit à une diminution drastique des capacités invasives associée à une inhibition des capacités de communication entre les cellules U251 et entre les cellules U251 et les astrocytes en culture primaire. En conclusion, nos résultats suggèrent que la Cx43 joue un rôle complexe voire contradictoire dans le contrôle du phénotype des cellules de glioblastome. En effet, alors que la Cx43 inhibe la prolifération, elle favorise l'invasion, phénomène nécessitant une correcte organisation des radeaux lipidiques.

  • Relations structure-fonction du CFTR : étude de l'influence de l'extrémité C-terminale du NBD1 et de son environnement moléculaire sur l'adressage, l'activité et la pharmacologie des canaux    - Billet Arnaud  -  26 novembre 2010

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    La protéine transmembranaire CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), impliquée dans la mucoviscidose est un canal chlorure régulée par l'ATP et l'AMPc. Les mécanismes de régulation des processus d'ouverture/fermeture du canal ne sont pas encore clairement démontrés mais depuis quelques années, les nouvelles données sur la structure moléculaire de la protéine ont permis des avancés dans ce domaine. Les objectifs de ce travail de recherche ont été de caractériser, par une étude de relation structure/fonction, le rôle de l'extrémité C-terminale du NBD1 et de son environnement moléculaire dans la régulation de la maturation ou de l'activité du canal ainsi que dans sa pharmacologie. Certains résidus déterminés par l'exploration des modèles moléculaires ont été mutés par mutagenèse dirigée puis les conséquences de ces mutations ont été analysées par les techniques de western blot, de patch clamp et d'efflux d'iodure. Nos travaux ont permis de mettre en évidence l'importance de l'intégrité de la structure en épingle à cheveux de l'extrémité C-terminale du NBD1 ainsi que de ses différentes liaisons, dans la maturation et l'activité du canal. Concernant le mécanisme d'action des composés MPB, composés à double action (activateur et correcteur de CFTR), nous avons montré que la perturbation directe de la structure de la β-hairpin rendait l'action des composés impossible alors que la perturbation de la liaison avec le Walker A du NBD2 induisait une meilleure action des MPB. Nos travaux ont donc permis de mettre en évidence un rôle important de l'extrémité C-terminale du NBD1 dans la régulation de l'adressage, de l'activité et de la pharmacologie du canal CFTR.

  • Approches pharmacologiques de CFTR et de CaCC dans la mucoviscidose    - Bertrand Johanna  -  19 novembre 2010

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    La mucoviscidose résulte de la mutation du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) induisant un défaut de sécrétion des ions chlorure à la membrane apicale des épithéliums respiratoires, digestifs et reproducteurs. L'objectif de ce travail était de caractériser des molécules capables de restaurer une sécrétion chlorure dans des modèles mucoviscidosiques in vitro, ex vivo et in vivo. Dans un premier temps, nous avons identifié deux composés de la famille des adduits méthylglyoxalalpha-aminoazahétérocycle (ie le GPact-11a et le GPact-26a) comme activateurs non-toxiques et hydrosolubles des CFTR sauvages et F508del. Dans une seconde partie de l'étude, nous avons identifié un nouvel activateur des canaux TRPC6 : le guanabenz. Nous avons mis en évidence que le guanabenz induit l'activation des canaux chlorures calcium-dépendant (CaCC) via une entrée de calcium extracellulaire par le canal TRPC6. La restauration de la sécrétion chlorure grâce à l'activation du F508del-CFTR ou du CaCC représente une approche pharmacologique efficace et mesurable pour le traitement de la mucoviscidose. De plus, l'identification d'une nouvelle voie d'activation du CaCC via TRPC6 représente une avancée scientifique pouvant se répercuter sur d'autres pathologies.

  • Etude de l'expression de la molécule de guidage éphrine-A5 dans le cerveau de souris au cours du développement : implication dans la mise en place de la voie mésostriatale    - Deschamps Claire  -  30 septembre 2010

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    Le fonctionnement du système nerveux dépend de la mise en place d'un réseau complexe de connexions neuronales au cours du développement embryonnaire et postnatal. Comprendre comment ces réseaux neuronaux s'établissent est un axe majeur de la neurobiologie du développement. Au-delà de son importance fondamentale, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires du guidage axonal représente un enjeu capital pour appréhender les situations pathologiques consécutives à des troubles lésionnels ou dégénératifs du système nerveux, compte tenu de l'importance des mécanismes développementaux dans la réparation des circuits neuronaux adultes. Au sein de l'équipe Physiopathologie des Troubles Neurodégénératifs et Adaptatifs de l'unité CNRS UMR 6187, le Pr. Afsaneh Gaillard a récemment réussi à reconstruire la voie nigrostriée dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, par greffe de cellules embryonnaires issues du mésencéphale ventral. Afin d'identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu, nous nous sommes attachés à étudier les mécanismes de guidage axonal des neurones dopaminergiques issus du mésencéphale ventral vers leur région cible, le striatum, pendant l'embryogenèse chez la souris. De précédentes études ont suggéré l'implication du couple de molécules de guidage éphrine-A5/EphA5 en se basant sur l'expression de leurs ARNm respectivement mis en évidence dans le striatum et dans le mésencéphale ventral. Cependant, aucune implication fonctionnelle n'a été démontrée. Ainsi, nous sommes-nous tout d'abord attachés à décrire, in vivo, l'expression de la protéine éphrine-A5 par immunohistochimie dans le système nerveux central de la souris au cours du développement, avant d'émettre l'hypothèse de l'implication de l'interaction éphrine-A5/EphA5 dans la mise en place de la voie mésostriatale. Nous avons notamment détecté à proximité des axones dopaminergiques, pendant l'embryogenèse et le développement post-natal, l'expression de la protéine éphrine-A5 dans le thalamus, dans le télencéphale ventral selon un gradient décroissant rostro-caudal et ventro-dorsal, et dans le striatum. Nous avons montré, in vitro par immunocytochimie et in vivo par immunohistochimie, qu'une proportion de neurones dopaminergiques exprime la protéine réceptrice EphA5. De plus, nous avons observé, par stripe assay, que la protéine purifiée éphrine-A5 exerce un effet répulsif sur la majorité des projections dopaminergiques. Chez l'embryon dont le gène codant pour éphrine-A5 a été invalidé, nous avons mis en évidence, par western blot, une diminution de l'expression de la tyrosine hydroxylase, marqueur des neurones catécholaminergiques, dans le mésencéphale ventral. L'ensemble de ces résultats suggèrent que les éphrines-A, et plus particulièrement éphrine-A5, participent au guidage axonal et à la mise en place topographique des connexions dopaminergiques mésostriatales. Ce travail nous a amenés à proposer un nouveau modèle de guidage axonal des connexions dopaminergiques mésostriatales chez la souris, dans lequel l'interaction répulsive éphrine-A5/EphA5 participerait au maintien de la trajectoire rostro-ventrale de la voie mésostriatale et à la distribution topographique des projections dans le striatum.

  • Modifications des réglages des fonctions cardiovasculaires après réadaptation de patients cardiaques incluant des exercices en immersion    - Teffaha Daline  -  06 juillet 2010

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    En réadaptation cardiaque, les exercices gymniques réalisés en milieu aquatique sont très utilisés. Toutefois, les protocoles de rééducation les utilisant n'ont jamais été validés. De plus, pour les patients cardiaques à fonction ventriculaire gauche altérée, l'immersion peut provoquer une augmentation de pré charge et entraîner des complications. Nous avons évalué si la réadaptation incluant des exercices réalisés en immersion est sécurisée et si elle peut induire au moins les mêmes bénéfices qu'une réadaptation traditionnelle incluant des exercices réalisés uniquement à sec. Vingt quatre insuffisants cardiaques (IC) à fonction ventriculaire gauche altérée, stable cliniquement, et 24 coronariens (CO) à fonction ventriculaire gauche normale ont participé à 3 semaines de réadaptation. Les patients ont réalisé un programme d'entraînement comprenant des exercices d'endurance sur ergocycle (30 min, 5 jours /semaine, 60 à 70 % 2 VO pic) associé à un programme gymnique qui se déroulait soit au sol soit en piscine. Les groupes ont été randomisés. Les fonctions ventriculaire gauche, cardiorespiratoire, les variables hémodynamiques et neurovégétatives ont été évaluées avant et après la réadaptation, au repos, après un exercice au pic, après l'immersion. Au repos, une augmentation significative de la concentration plasmatique de nitrate a été observée uniquement chez les patients (IC et CO) entraînés partiellement en immersion. Chez les IC, une amélioration significative des variables hémodynamiques a également été observée quelque soit le type de réadaptation (augmentation de fraction d'éjection, du volume d'éjection systolique, une diminution de pression artérielle diastolique et de fréquence cardiaque). Toutefois, l'augmentation de fraction d'éjection au repos est significativement plus prononcée chez les IC entraînés partiellement en immersion. Après une immersion, les réponses physiologiques chez les CO avant et après de la réadaptation sont identiques. En revanche, l'augmentation attendue de volume d'éjection systolique, de débit cardiaque et de pression est observée chez les IC après ce stimulus uniquement après la réadaptation. A l'exercice, une augmentation significative de la consommation d'oxygène, de fréquence cardiaque et de puissance au pic de l'exercice est observée chez tous les patients après la réadaptation. Chez les IC, une amélioration significative de la capacité de récupération a été observée après réadaptation. De plus, les augmentations de fréquence cardiaque et de puissance à l'exercice sont significativement plus prononcées chez les IC entraînés partiellement en immersion. Les deux programmes de réadaptation utilisés ont été bien tolérés et sont capables d'induire des améliorations de la fonction cardiorespiratoire. Le programme de réadaptation incluant des exercices réalisés en immersion semble apporter des bénéfices supplémentaires en particulier chez les IC.

  • Implication du système VIP-récepteurs dans la migration et l'invasion in vitro de cellules de glioblastome humain    - Cochaud Stéphanie  -  17 décembre 2009

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    Le système VIP-récepteurs désigne des neuropeptides tels que le vasoactive intestinal peptide (VIP) et le pituitary-adenylate cyclase activating protein (PACAP), et leurs récepteurs tels que les VPAC1, VPAC2 et PAC1. Ce système régule de nombreuses fonctions dans l'organisme ainsi que la prolifération et la migration de diverses cellules tumorales. Le rôle du système VIP-récepteurs a été peu étudié dans les glioblastomes (GBM), des tumeurs du cerveau. Le travail de cette thèse met en évidence ce rôle dans les cellules M059K et M059J issues d'un même GBM humain. Les résultats obtenus indiquent que les cellules M059K expriment plus le système VIP-récepteurs que les cellules M059J et notamment le récepteur VPAC1. Aucun contrôle de la prolifération cellulaire par ce système n'a été observé, en revanche la différence d'expression de ce système est associée à une moindre migration et invasion des cellules M059K par rapport aux cellules M059J, in vitro. Des expériences de modulation de l'activité du système VIP-récepteurs par des agonistes ou des antagonistes, par la surexpression du récepteur VPAC1 dans les cellules M059J ou l'addition d'un anticorps anti-PACAP dans des cultures de cellules M059K, indiquent que ce système régule négativement la migration et l'invasion de ces cellules de GBM in vitro. Une réorganisation du cytosquelette d'actine, l'activité des protéines Rac1 et Cdc42, la voie de la protéine kinase A et probablement des sites de très haute affinité pour le VIP et le PACAP participent à cette régulation. Ces résultats suggèrent que le système VIP-récepteurs pourrait contrôler la capacité des cellules de GBM à envahir le tissu environnant in vivo.

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